CART-EGFR-IL13Ra2 i EGFR Amplified Recurrent GBM
Fase 1 åpen studie som evaluerer sikkerheten til CART-EGFR-IL13Ra2-celler etter lymfodepletende kjemoterapi hos pasienter med EGFR-amplifisert tilbakevendende glioblastom
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en fase 1-studie som evaluerer sikkerheten og gjennomførbarheten til CART-EGFR-IL13Ra2-celler etter lymfodeplesjon med fludarabin og cyklofosfamid i et 3+3 dose-eskaleringsdesign.
• Kohort 1 (N = 3-6): vil motta en enkelt fast dose på 5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler via intravenøs infusjon på dag 0, etter lymfodeterende kjemoterapi med cyklofosfamid og fludarabin gitt over 3 dager. Lymfodepleterende kjemoterapi vil bli planlagt slik at siste dag er 3 dager (+/- 1 dag) før infusjon av CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Dette dosenivået vil bli evaluert som følger:
- Hvis 1 DLT/3 individer oppstår, vil studien inkludere ytterligere 3 individer på dette dosenivået.
- Hvis 0 DLT/3-emner eller 1 DLT/6-emner oppstår, vil studien gå videre til Cohort 2.
I tilfelle 2 eller flere DLT-er forekommer i kohort 1, vil registreringen til kohort 1 bli stoppet og dosen deeskalert til 1x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Denne deeskalerte kohorten vil bli betegnet som kohort -1.
Kohort -1 (N = 3-6): vil motta en enkelt fast dose på 1x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler via intravenøs infusjon på dag 0, etter lymfodepletterende kjemoterapi med cyklofosfamid og fludarabin gitt over 3 dager. Lymfodepleterende kjemoterapi vil bli planlagt slik at siste dag er 3 dager (+/- 1 dag) før infusjon av CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Dette dosenivået vil bli evaluert som følger:
- Hvis 0 DLT/3 eller 1 DLT/3 individer oppstår, vil studien inkludere ytterligere 3 individer på dette dosenivået for å bekrefte MTD.
- Hvis > 2 DLT-er oppstår når som helst, vil registreringen til denne kohorten bli stoppet. Ved 0 DLT/3-emner eller 1 DLT/6-emner i Cohort 1, vil studien gå videre til Cohort 2.
Kohort 2 (N = 3-6): vil motta en enkelt fast dose på 1x108 CART-EGFR-IL13Ra2-celler via intravenøs infusjon på dag 0, etter lymfodepletterende kjemoterapi med cyklofosfamid og fludarabin gitt over 3 dager. Lymfodepleterende kjemoterapi vil bli planlagt slik at siste dag er 3 dager (+/- 1 dag) før infusjon av CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Dette dosenivået vil bli evaluert som følger:o Hvis 1 DLT/3 individer oppstår, vil studien inkludere ytterligere 3 individer på dette dosenivået.
- Hvis 0 DLT/3-emner eller 1 DLT/6-emner oppstår, vil studien gå videre til Cohort 3.
- Hvis 2 DLT-er oppstår til enhver tid, vil registrering i denne kohorten bli stoppet og kohort 1 vil bli identifisert som den maksimalt tolererte dosen (MTD). Hvis mindre enn 6 individer ble infundert i kohort 1, vil minst 6 evaluerbare individer bli infundert på dette dosenivået for ytterligere å demonstrere sikkerhet og bekrefte MTD.
Kohort 3 (N = 3-6): vil motta en enkelt fast dose på 5x108 CART-EGFR-IL13Ra2-celler via intravenøs infusjon på dag 0, etter lymfodepletterende kjemoterapi med cyklofosfamid og fludarabin gitt over 3 dager. Lymfodepleterende kjemoterapi vil bli planlagt slik at siste dag er 3 dager (+/- 1 dag) før infusjon av CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Dette dosenivået vil bli evaluert som følger:
- Hvis 1 DLT/3 individer oppstår, vil studien inkludere ytterligere 3 individer på dette dosenivået.
- Hvis 0 DLT/3-personer eller 1 DLT/6-individer forekommer, vil denne dosen bli identifisert som den maksimalt tolererte dosen (MTD). Hvis mindre enn 6 individer ble infundert i kohort 3, vil minst 6 evaluerbare individer bli infundert på dette dosenivået for ytterligere å demonstrere sikkerhet og bekrefte MTD.
- Hvis 2 DLT-er oppstår til enhver tid, vil registrering i denne kohorten bli stoppet og kohort 2 vil bli identifisert som den maksimalt tolererte dosen (MTD). Hvis mindre enn 6 individer ble infundert i kohort 2, vil minst 6 evaluerbare individer bli infundert på dette dosenivået for ytterligere å demonstrere sikkerhet og bekrefte MTD.
DLT-observasjonsperioden er 28 dager etter CART-EGFR-IL13Ra2-infusjon (dag 0). De to første infusjonene i hver kohort vil bli forskjøvet med minst 28 dager for å muliggjøre vurdering av DLT og en formell beslutning om kohortprogresjon, utvidelse eller dosedeskalering. Formelle DLT-vurderinger vil bli utført av den kliniske PI og sponsormedisinsk direktør i samsvar med definisjonen i protokollen avsnitt 8.1.7.
Forsøkspersonene må motta måldosen av CART-EGFR-IL13Ra2-celler i henhold til deres kohorttilordning for å bli vurdert som evaluerbare for MTD-bestemmelse på det dosenivået. Forsøkspersoner som ikke mottar CART-EGFR-IL13Ra2-celler i henhold til sin kohortoppgave vil ikke kunne evalueres for MTD-bestemmelse og vil bli erstattet i denne kohorten. Emnet vil imidlertid fortsatt følges for sikkerhets skyld og inkluderes i analysen av sekundære og utforskende mål.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Signert, skriftlig informert samtykke
- Mann eller kvinne alder ≥ 18 år
- Pasienter med glioblastom, IDH-villtype (som definert av WHO 2021 Classification of CNS Tumors) som har kommet tilbake etter tidligere strålebehandling1. For pasienter med svulster som inneholder metylering av MGMT-promotoren, må det ha gått minst 12 uker siden fullført førstelinjebehandling.
- Tumorvev positivt for villtype EGFR-amplifikasjon av NeoGenomics Laboratories. Arkivert svulst fra pasientens første operasjon på tidspunktet for den opprinnelige diagnosen eller nylig innsamlet svulst fra tidspunktet for tilbakefall er akseptable.
Tilstrekkelig organfunksjon definert som:
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min og ikke i dialyse.
- ALAT/ASAT ≤ 3 x øvre normalgrense og total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, med unntak av pasienter hvor hyperbilirubinemi tilskrives Gilberts syndrom (≤ 3,0 mg/dl).
- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % bekreftet av ECHO/MUGA
- Må ha et minimumsnivå av lungereserve definert som ≤ grad 1 dyspné og pulsoksygen > 92 % på romluft
- Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60 %.
- Personer med reproduksjonspotensial må godta å bruke akseptable prevensjonsmetoder, som beskrevet i protokollens avsnitt 4.3.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv hepatitt B eller hepatitt C infeksjon.
- Enhver annen aktiv, ukontrollert infeksjon.
- Klasse III/IV kardiovaskulær funksjonshemming i henhold til New York Heart Association Classification
- Svulster lokalisert primært til hjernestammen eller ryggmargen.
- Alvorlig, aktiv komorbiditet etter legen-etterforskerens oppfatning som ville utelukke deltakelse i denne studien.
- Mottak av bevacizumab innen 3 måneder før påmelding.
- Avhengighet av systemiske steroider for behandling av symptomer assosiert med GBM og assosiert cerebralt ødem. Pasienter skal ikke ha et løpende behov for deksametason.
- Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv behandling tilsvarende ≥ 10 mg daglig prednison. Pasienter med autoimmune nevrologiske sykdommer (som MS eller Parkinsons) vil bli ekskludert.
- Gravide eller ammende (ammende) kvinner.
- Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor studiehjelpestoffer (humant serumalbumin, DMSO og Dextran 40).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kohort 1
Deltakerne vil motta en enkelt fast dose 1x10^7 CART-EGFR-IL13RA2-celler via intratekal administrering på dag 0.
|
autologe T-celler transdusert med en bicistronisk lentiviral vektor som inneholder en murin scFv rettet mot EGFR og en humanisert scFv rettet mot IL13Ra2
|
|
Eksperimentell: Kohort -1
Deltakerne vil motta en enkelt fast dose 5x10^6 CART-EGFR-IL13RA2-celler via intratekal administrering på dag 0.
|
autologe T-celler transdusert med en bicistronisk lentiviral vektor som inneholder en murin scFv rettet mot EGFR og en humanisert scFv rettet mot IL13Ra2
|
|
Eksperimentell: Kohort 2
Deltakerne vil motta en enkelt fast dose på 2,5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2-celler via intratekal administrering på dag 0.
|
autologe T-celler transdusert med en bicistronisk lentiviral vektor som inneholder en murin scFv rettet mot EGFR og en humanisert scFv rettet mot IL13Ra2
|
|
Eksperimentell: Kohort 3
Deltakerne vil motta en enkelt fast dose 5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2-celler via intratekal administrering på dag 0.
|
autologe T-celler transdusert med en bicistronisk lentiviral vektor som inneholder en murin scFv rettet mot EGFR og en humanisert scFv rettet mot IL13Ra2
|
|
Eksperimentell: Kohort 4
Deltakerne vil motta en enkeltdose på 2,5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler gitt via intratekal administrering på dag 0, etterfulgt av en annen dose på 2,5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler gitt via intratekal administrering på dag 14 (+/-1d).
|
autologe T-celler transdusert med en bicistronisk lentiviral vektor som inneholder en murin scFv rettet mot EGFR og en humanisert scFv rettet mot IL13Ra2
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall personer med behandlingsrelaterte bivirkninger ved bruk av NCI vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5.0
Tidsramme: Opptil 15 år etter CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
Type, frekvens, alvorlighetsgrad og attribusjon av bivirkninger
|
Opptil 15 år etter CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
|
Antall personer med dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: 28 dager etter innledende behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
Bare opptrappingsfase; Uakseptabel toksisitet som definert av protokollen
|
28 dager etter innledende behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
|
Bestemmelse av maksimal tolerert dose (MTD).
Tidsramme: 28 dager etter innledende behandling med CART-EGFR-IL13RA2 CELSNTHS
|
Bare opptrappingsfase for dose: den maksimale tolererte dosen (MTD) er definert som den høyeste dosen som er utforsket der 0 eller 1 DLT forekommer i 6 evaluerbare personer.
|
28 dager etter innledende behandling med CART-EGFR-IL13RA2 CELSNTHS
|
|
Bestem den anbefalte dosen for utvidelse (RDE).
Tidsramme: Opptil 12 måneder etter innledende behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
Opptil 12 måneder etter innledende behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
|
|
Andel kvalifiserte personer som mottar alle planlagte doser CART-EGFR-IL13RA2-celler.
Tidsramme: 28 dager etter innledende behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
KUHORT 4 KUN
|
28 dager etter innledende behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hyppigheten av produksjonssvikt
Tidsramme: 3 måneder
|
Andel forsøkspersoner med CART-EGFR-IL13RA2-produkter som ikke oppfyller kriteriene for produktutgivelse, av antall forsøkspersoner som produksjonen ble forsøkt. Andel personer med CART-EGFR-IL13RA2-produkter som ikke oppfyller den tildelte dosen, ut av antall forsøkspersoner som produksjonen ble forsøkt. |
3 måneder
|
|
Total Survival (OS)
Tidsramme: Opptil 15 år etter innledende CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
Tid fra første studiebehandling til dødsdato fra enhver årsak.
|
Opptil 15 år etter innledende CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
|
Andel forsøkspersoner som melder seg på denne studien som fikk studiebehandling.
Tidsramme: 12 måneder
|
Evaluert basert på andelen personer som skjermer, mislykkes og de som mottar noen dose CART-EGFR-IL13RA2-celler.
|
12 måneder
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Opptil 15 år etter CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
Per modifiserte Rano -kriterier
|
Opptil 15 år etter CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
|
Objektiv svarprosent (ORR)
Tidsramme: Opptil 12 måneder etter CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
Per modifiserte Rano -kriterier (hos personer med målbar sykdom på studietidspunktet); Andel forsøkspersoner med bekreftet CR og PR.
|
Opptil 12 måneder etter CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
|
Responsens varighet (DOR)
Tidsramme: Opptil 15 år etter innledende CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
Per modifiserte Rano -kriterier (hos personer med målbar sykdom på studietidspunktet); Tid fra datoen da et svar fra bekreftet CR/PR først blir oppfylt til datoen for bekreftet sykdomsprogresjon, død eller mottak av alternativ behandling enn CART-EGFR-IL13RA2-retreatment.
|
Opptil 15 år etter innledende CART-EGFR-IL13RA2-administrasjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Astrocytom
- Glioma
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Glioblastom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Dermatologiske midler
- Cyklofosfamid
- Fludarabin
- Isotretinoin
Andre studie-ID-numre
- 16321
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .