CART-EGFR-IL13Ra2 em GBM recorrente amplificado de EGFR
Estudo Aberto de Fase 1 Avaliando a Segurança de Células CART-EGFR-IL13Ra2 Após Quimioterapia Linfodepletora em Pacientes com Glioblastoma Recorrente Amplificado por EGFR
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo de Fase 1 avaliando a segurança e a viabilidade das células CART-EGFR-IL13Ra2 após linfodepleção com fludarabina e ciclofosfamida em um projeto de escalonamento de 3+3 doses.
• Coorte 1 (N = 3-6): receberá uma única dose fixa de 5x107 células CART-EGFR-IL13Ra2 via infusão intravenosa no Dia 0, após quimioterapia de depleção linfocitária com ciclofosfamida e fludarabina administrada durante 3 dias. A quimioterapia linfodepletora será programada de modo que o último dia seja 3 dias (+/- 1 dia) antes da infusão de células CART-EGFR-IL13Ra2. Este nível de dose será avaliado da seguinte forma:
- Se ocorrer 1 DLT/3 indivíduos, o estudo incluirá 3 indivíduos adicionais neste nível de dosagem.
- Se ocorrer 0 indivíduos DLT/3 ou 1 indivíduo DLT/6, o estudo avançará para a Coorte 2.
Caso ocorram 2 ou mais DLTs na Coorte 1, a inscrição na Coorte 1 será interrompida e a dose será reduzida para 1x107 células CART-EGFR-IL13Ra2. Esta coorte desescalada será designada Coorte -1.
Coorte -1 (N = 3-6): receberá uma única dose fixa de 1x107 células CART-EGFR-IL13Ra2 via infusão intravenosa no dia 0, após quimioterapia linfodepletora com ciclofosfamida e fludarabina administrada durante 3 dias. A quimioterapia linfodepletora será programada de modo que o último dia seja 3 dias (+/- 1 dia) antes da infusão de células CART-EGFR-IL13Ra2. Este nível de dose será avaliado da seguinte forma:
- Se ocorrer 0 DLT/3 ou 1 DLT/3 indivíduos, o estudo incluirá 3 indivíduos adicionais neste nível de dosagem para confirmar MTD.
- Se ocorrerem > 2 DLTs a qualquer momento, a inscrição nesta coorte será interrompida. No caso de 0 DLT/3 indivíduos ou 1 DLT/6 indivíduos na Coorte 1, o estudo avançará para a Coorte 2.
Coorte 2 (N = 3-6): receberá uma dose fixa única de 1x108 células CART-EGFR-IL13Ra2 por infusão intravenosa no Dia 0, após quimioterapia de depleção linfocitária com ciclofosfamida e fludarabina administrada durante 3 dias. A quimioterapia linfodepletora será programada de modo que o último dia seja 3 dias (+/- 1 dia) antes da infusão de células CART-EGFR-IL13Ra2. Este nível de dose será avaliado da seguinte forma: o Se ocorrer 1 DLT/3 indivíduos, o estudo incluirá 3 indivíduos adicionais neste nível de dose.
- Se ocorrer 0 indivíduos DLT/3 ou 1 indivíduo DLT/6, o estudo avançará para a Coorte 3.
- Se ocorrerem 2 DLTs a qualquer momento, a inscrição nesta Coorte será interrompida e a Coorte 1 será identificada como a dose máxima tolerada (MTD). Se menos de 6 indivíduos foram infundidos na Coorte 1, pelo menos 6 indivíduos avaliáveis serão infundidos neste nível de dose para demonstrar ainda mais a segurança e confirmar o MTD.
Coorte 3 (N = 3-6): receberá uma dose fixa única de 5x108 células CART-EGFR-IL13Ra2 por infusão intravenosa no Dia 0, após quimioterapia de depleção linfocitária com ciclofosfamida e fludarabina administrada durante 3 dias. A quimioterapia linfodepletora será programada de modo que o último dia seja 3 dias (+/- 1 dia) antes da infusão de células CART-EGFR-IL13Ra2. Este nível de dose será avaliado da seguinte forma:
- Se ocorrer 1 DLT/3 indivíduos, o estudo incluirá 3 indivíduos adicionais neste nível de dosagem.
- Se ocorrerem 0 DLT/3 indivíduos ou 1 DLT/6 indivíduos, esta dose será identificada como a dose máxima tolerada (MTD). Se menos de 6 indivíduos foram infundidos na Coorte 3, pelo menos 6 indivíduos avaliáveis serão infundidos neste nível de dose para demonstrar ainda mais a segurança e confirmar o MTD.
- Se ocorrerem 2 DLTs a qualquer momento, a inscrição nesta Coorte será interrompida e a Coorte 2 será identificada como a dose máxima tolerada (MTD). Se menos de 6 indivíduos foram infundidos na Coorte 2, pelo menos 6 indivíduos avaliáveis serão infundidos neste nível de dose para demonstrar ainda mais a segurança e confirmar o MTD.
O período de observação DLT é de 28 dias após a infusão de CART-EGFR-IL13Ra2 (Dia 0). As duas primeiras infusões em cada coorte serão escalonadas por pelo menos 28 dias para permitir a avaliação de DLTs e uma decisão formal em relação à progressão, expansão ou redução da dose da coorte. Avaliações formais de DLT serão realizadas pelo PI clínico e pelo diretor médico patrocinador, de acordo com a definição da Seção 8.1.7 do protocolo.
Os indivíduos devem receber a dose alvo de células CART-EGFR-IL13Ra2 de acordo com sua atribuição de coorte para serem considerados avaliáveis para determinação de MTD nesse nível de dose. Os indivíduos que não recebem células CART-EGFR-IL13Ra2 de acordo com sua atribuição de coorte não serão avaliáveis para determinação de MTD e serão substituídos nesta coorte. No entanto, o assunto ainda será acompanhado por segurança e incluído na análise de objetivos secundários e exploratórios.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- University of Pennsylvania
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado assinado e por escrito
- Idade masculina ou feminina ≥ 18 anos
- Pacientes com glioblastoma, IDH-tipo selvagem (conforme definido pela Classificação de Tumores do SNC 2021 da OMS) que recidivou após radioterapia anterior1. Para pacientes com tumores que abrigam metilação do promotor MGMT, pelo menos 12 semanas devem ter decorrido desde a conclusão da radioterapia de primeira linha.
- Tecido tumoral positivo para amplificação de EGFR de tipo selvagem por NeoGenomics Laboratories. Tumor de arquivo da cirurgia inicial do paciente no momento do diagnóstico original ou tumor coletado recentemente no momento da recorrência são aceitáveis.
Função adequada do órgão definida como:
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 30 ml/min e não em diálise.
- ALT/AST ≤ 3 x limite superior da faixa normal e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl, exceto para pacientes nos quais a hiperbilirrubinemia é atribuída à síndrome de Gilbert (≤ 3,0 mg/dl).
- Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 45% confirmada por ECO/MUGA
- Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grau 1 dispnéia e pulso de oxigênio > 92% em ar ambiente
- Status de desempenho de Karnofsky ≥ 60%.
- Sujeitos com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos de controle de natalidade aceitáveis, conforme descrito na Seção 4.3 do protocolo.
Critério de exclusão:
- Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C.
- Qualquer outra infecção ativa e descontrolada.
- Incapacidade cardiovascular classe III/IV de acordo com a classificação da New York Heart Association
- Tumores localizados principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal.
- Co-morbidade grave e ativa na opinião do médico-investigador que impediria a participação neste estudo.
- Recebimento do bevacizumabe até 3 meses antes da inscrição.
- Dependência de esteroides sistêmicos para tratamento dos sintomas associados ao GBM e edema cerebral associado. Os pacientes não devem ter uma necessidade contínua de dexametasona.
- Doença autoimune ativa que requer tratamento imunossupressor sistêmico equivalente a ≥ 10 mg diários de prednisona. Pacientes com doenças neurológicas autoimunes (como EM ou Parkinson) serão excluídos.
- Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
- História de alergia ou hipersensibilidade aos excipientes do produto em estudo (albumina sérica humana, DMSO e Dextran 40).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte 1
Os participantes receberão uma única dose fixa de 1x10^7 células carrinhas-EGFR-IL13R2 por administração intratecal no dia 0.
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células T autólogas transduzidas com um vetor lentiviral bicistrônico contendo um scFv murino direcionado a EGFR e um scFv humanizado direcionado a IL13Ra2
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Experimental: Coorte -1
Os participantes receberão uma única dose fixa de 5x10^6 células carrinhas-EGFR-IL13R2 por administração intratecal no dia 0.
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células T autólogas transduzidas com um vetor lentiviral bicistrônico contendo um scFv murino direcionado a EGFR e um scFv humanizado direcionado a IL13Ra2
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Experimental: Coorte 2
Os participantes receberão uma dose fixa única de 2,5x10^7 células carrinhas-EGFR-IL13R2 por administração intratecal no dia 0.
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células T autólogas transduzidas com um vetor lentiviral bicistrônico contendo um scFv murino direcionado a EGFR e um scFv humanizado direcionado a IL13Ra2
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Experimental: Coorte 3
Os participantes receberão uma única dose fixa de células 5x10^7 carrinho-eGFR-IL13R2 por administração intratecal no dia 0.
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células T autólogas transduzidas com um vetor lentiviral bicistrônico contendo um scFv murino direcionado a EGFR e um scFv humanizado direcionado a IL13Ra2
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Experimental: Cohorte 4
Os participantes receberão uma dose única de 2,5x107 células CART-EGFR-IL13Ra2 administradas por via intratecal no Dia 0, seguida de uma segunda dose de 2,5x107 células CART-EGFR-IL13Ra2 administradas por via intratecal no Dia 14 (+/-1d).
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células T autólogas transduzidas com um vetor lentiviral bicistrônico contendo um scFv murino direcionado a EGFR e um scFv humanizado direcionado a IL13Ra2
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de indivíduos com eventos adversos relacionados ao tratamento usando critérios de terminologia comum da NCI para eventos adversos (CTCAE) v5.0
Prazo: Até 15 anos após a administração do carrinho-EGFR-IL13RA2
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Tipo, frequência, gravidade e atribuição de eventos adversos
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Até 15 anos após a administração do carrinho-EGFR-IL13RA2
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Número de indivíduos com toxicidades limitadas por dose (DLTs)
Prazo: 28 dias após o tratamento inicial com células Cart-EGFR-IL13R2
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Apenas fase de escalada da dose; Toxicidade inaceitável, conforme definido pelo protocolo
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28 dias após o tratamento inicial com células Cart-EGFR-IL13R2
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Determinação da dose máxima tolerada (MTD).
Prazo: 28 dias após o tratamento inicial com células Cart-EGFR-IL13RA2
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Fase de escalada da dose Somente: A dose máxima tolerada (MTD) é definida como a dose mais alta explorada na qual 0 ou 1 DLT ocorre em 6 indivíduos avaliados.
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28 dias após o tratamento inicial com células Cart-EGFR-IL13RA2
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Determine a dose recomendada para expansão (RDE).
Prazo: Até 12 meses após o tratamento inicial com células Cart-EGFR-IL13R2
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Até 12 meses após o tratamento inicial com células Cart-EGFR-IL13R2
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Proporção de indivíduos elegíveis que recebem todas as doses planejadas de células carrinhas-EGFR-IL13R2.
Prazo: 28 dias após o tratamento inicial com células Cart-EGFR-IL13R2
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Somente coorte 4
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28 dias após o tratamento inicial com células Cart-EGFR-IL13R2
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Frequência de falhas de fabricação
Prazo: 3 meses
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Proporção de indivíduos com produtos CART-EGFR-IL13RA2 que não atendem aos critérios de liberação do produto, do número de assuntos nos quais a fabricação foi tentada. Proporção de indivíduos com produtos CART-EGFR-IL13RA2 que não cumprem a dose atribuída, do número de sujeitos nos quais a fabricação foi tentada. |
3 meses
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Sobrevivência geral (SO)
Prazo: Até 15 anos após a administração inicial do CART-EGFR-IL13RA2
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Tempo desde o tratamento inicial do estudo até a data da morte de qualquer causa.
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Até 15 anos após a administração inicial do CART-EGFR-IL13RA2
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Proporção de indivíduos que se matriculam neste estudo que receberam tratamento de estudo.
Prazo: 12 meses
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Avaliado com base na proporção de indivíduos que a tela falham e aqueles que recebem qualquer dose de células carrinhas-EGFR-IL13R2.
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12 meses
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Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 15 anos após a administração do carrinho-EGFR-IL13RA2
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Por critérios de Rano modificados
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Até 15 anos após a administração do carrinho-EGFR-IL13RA2
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Taxa de resposta objetiva (ORR)
Prazo: Até 12 meses após a administração do carrinho-EGFR-IL13RA2
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Por critérios de Rano modificados (em indivíduos com doença mensurável no momento do tratamento do estudo); Proporção de indivíduos com RC e RP confirmados.
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Até 12 meses após a administração do carrinho-EGFR-IL13RA2
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Duração da resposta (DOR)
Prazo: Até 15 anos após a administração inicial do CART-EGFR-IL13RA2
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Por critérios de Rano modificados (em indivíduos com doença mensurável no momento do tratamento do estudo); O horário a partir da data em que uma resposta do CR/PR confirmada é atendida pela data da progressão da doença confirmada, morte ou recebimento de tratamento alternativo que não seja o retratamento do carrinho-EGFR-IL13R2.
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Até 15 anos após a administração inicial do CART-EGFR-IL13RA2
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Astrocitoma
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Glioblastoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes dermatológicos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Isotretinoína
Outros números de identificação do estudo
- 16321
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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