インスリン抵抗性、心臓代謝、および脳灌流に対する断続的な絶食の影響

バックグラウンド

ケトン体は、高脂肪、低炭水化物の食事、長時間のカロリー制限、または激しい運動の後など、血糖値が低いときに代替燃料として肝臓で生成されます. 血液中のケトン体は、心臓や脳などのエネルギーを消費する組織に容易に吸収され、そこで酸化されてアデノシン三リン酸 (ATP) の形でエネルギーを生成します。

ケトン体の酸化による ATP の生成は、生成される ATP 1 モルあたりの酸素が脂肪酸の酸化よりも少なくて済むため、ケトン体は「スーパー燃料」と呼ばれてきました。 インスリン抵抗性および/または心不全の患者は、心臓組織へのグルコース取り込みの減少を特徴とし、脂肪酸酸化による ATP 産生は酸素を必要とするため、血液中のケトン体レベルの上昇 (高ケトン血症) は、インスリン抵抗性、2 型糖尿病、および虚血性心疾患を持つ個人の心筋虚血関連の罹患率を減らす可能性があります。

研究者らは以前に、注入によってケトン体レベルが急速に増加すると、心臓がグルコースからケトン体消費に容易に切り替わり、心臓のグルコース消費が50％減少することを実証しました. 推定される酸素消費量への有益な効果に加えて、研究者は心拍出量の顕著な増加も観察しました。彼らはその後、ケトン体のレベルと心拍出量との間に線形の用量反応関係が観察された心不全患者の研究で確認した.

カロリー制限 (CR) は、基本的なエネルギー要件の 30% 以上を表す継続的なエネルギー制限に使用される用語です。 CR は減量を促進するだけでなく、心血管疾患のリスクを軽減することが一貫して示されてきており、驚くことではありません。 ただし、CR には、骨量や骨密度の低下、相対的な白血球減少症などのいくつかの副作用が伴い、感染のリスクが高まる可能性があります。 さらに、CR ダイエットを受けている人は、空腹感、過敏症、集中力の低下を訴えます。 これにより、長期的な成功率が低く、しばしば長続きしません。

間欠的断食 (IF) は、さまざまな期間および特定の時間間隔でエネルギー摂取を完全または部分的に制限するさまざまな食事パターンを表す用語です。 IF は、CR とほぼ同じ有益な効果をもたらすことが示されています。 断食しない日のカロリー摂取量は、断食のある日のカロリー不足を完全に補わないため、IF は減量を引き起こします。 IF には、5:2 ダイエット、完全な隔日絶食 (ADF)、修正 ADF、時間制限給餌など、さまざまな形態があります。 しかし、絶食期間が 20 時間を超えるのは 5:2 ダイエットと完全 ADF の間だけであり、断食者のホルモン環境と代謝環境に大きな影響を及ぼします。 20 時間以上絶食すると、血糖値が低下し、インスリン分泌がほぼ完全に抑制されます。 肝臓でのケト生成と脂肪組織での脂肪分解を刺激し、ケトン形成の基質として脂肪酸を放出します。 これはいわゆる「メタボリック シフト」であり、CR ダイエットを行っている人を含め、欧米のほとんどの人がめったに経験しません。 IF中の代謝シフトは、インスリン感受性を改善し、体重減少をもたらすことが示されています。 CR中よりもさらに大きく。 全体として、IFレジメンを実行することによってCRの同じ利点を達成できるように思われますが、後者のみが高ケトン血症を誘発し、関連すると推定される心臓の利点があります. ケトン体レベルの上昇は、認知障害または軽度のアルツハイマー病患者の認知機能を改善することも示されています. これは、ケトーシスで見られる脳の血管の灌流の増加によって説明できる可能性があります.

PET/CT は、腫瘍学的病期分類および治療モニタリングで十分に確立されている非侵襲的な画像診断法です。 この技術は、ほとんどの物質または代謝産物を適切な PET 同位体で標識できるため、代謝産物の運命を追跡するのにも適しています。 PET は、取り込み率や酸化率などの直接的な定量化を可能にする十分な空間的および時間的分解能を備えており、心臓の効率、酸素消費量、および脂肪酸代謝を評価するために研究部門によって正常に使用されています。 現在、研究者は、新たに開発されたケトン PET トレーサー 11C-3-OHB を人間研究用の放射性トレーサーとして検証中です。 トレーサーは、西洋式食事中およびADFなどの絶食レジメン中のケトン体の体内分布および動態の変化を検出することを可能にします。

目的

この研究プロジェクトの目的は、3 週間の ADF による間欠的断食が、3 週間の通常の西洋食と比較して、インスリン抵抗性、心臓ポンプ機能および基質代謝を改善するかどうかを調査することです。 さらに、調査官は、ケトーシス中に増加することが示されている脳内の灌流を調べたいと考えています。 最先端の科学 PET/CT トレーサー技術と、グルコースと脂肪酸の確立された定常状態速度論法が適用されます。 この研究結果は、インスリン抵抗性、2型糖尿病、および心不全の非薬理学的予防および治療、ならびにこれらの患者の認知機能を改善する脳灌流の増加の可能性にADFが推奨されるべきかどうかを明確にするのに役立ちます.

具体的な目的:

1. ADF対西洋食（11C-3-OHB PET）後のヒドロキシ酪酸の心臓への取り込みと代謝を測定する
2. ADF 後の心筋灌流とフロー リザーブを西洋式食事と比較して測定する (15O-一酸化二水素 (H2O) PET)
3. 骨格筋、肝臓、および脂肪組織のインスリン感受性に対する ADF の効果を西洋式食事と比較して判断する (高インスリン正常血糖クランプ)
4. ADF 後の心筋外部効率 (MEE) を西洋式食事 (11C-アセテート PET) と比較して測定する
5. ADF 後の脂肪酸およびグルコースの心臓代謝を西洋式食事と比較して測定する (それぞれ 11C-パルミテートおよびフッ素-18-フルオロデオキシグルコース (18F-FDG) PET)
6. ADF対西洋食（15O-H2O PET）後の脳灌流を測定する
7. ADF 後の骨格筋および脂肪組織におけるインスリン シグナル伝達を西洋式の食事と比較して評価する (筋肉および脂肪の生検)
8. 3週間のADF中の脂肪酸、グルコース、およびケトン体の毎日の時間に関連した変化を特徴付ける

メソッド

この試験は、55～70 歳の過体重 (BMI: 28～40 kg/m2) の 16 人のインスリン抵抗性被験者を対象とした無作為化対照クロスオーバー試験として実施されます。

研究を開始する前に、被験者はオーフス大学病院の静かな環境でスクリーニング訪問を受け、そこで被験者は研究に参加したい場合にインフォームドコンセントを与えることができます。 事前に、訪問に付添人を連れてくる権利があることを知らせます。 同意書に署名した後、被験者の健康状態について話し合い、血液サンプルを採取し、身長、体重、血圧を測定し、ECG を実施します。 さらに、構造的心疾患を除外するために、経胸壁心エコー検査が行われます。

包含基準がまだ満たされ、除外基準が満たされていない場合、被験者は午後7時から36時間絶食するように指示されます。 -3日目に慣らし期間として、断食のタイムスケジュールを満たすことができることを確認します。 その後、3 週間ごとに 2 回の学習期間を経なければならず、介入はそれぞれ ADF と西洋式食事療法 (制限なし) であり、ランダムな順序で行われます。 1 週間のウォッシュ アウト期間は、被験者が 2 番目の研究期間に移行する前に、最初の研究期間に続きます。 被験者は約になります。 ADFレジメンへのコンプライアンスを確保するために、週に1回電話で連絡してください。

最初の研究期間の開始時および各研究期間の終了時に、血液サンプルが採取され、24 時間の尿サンプルが実行されます。1 日に生成されたすべての尿は、被験者によってプラスチックに収集されます。目的のためにできます。 尿は分析後に破壊されます。 被験者は、骨粗鬆症の危険因子についても質問されます。

両方の研究期間で、ケトン体の濃度は、被験者が 1 日 2 回 (午前 7 時と午後 7 時)、自宅の携帯型グルコース メーターでケトン ストリップを使用して測定します。 ADF の 1 週間後に被験者のケトン体レベルの増加が 0.3 ミリモル (mM) 未満である場合 (食事の不遵守の表れとして)、被験者はそれ以上のフォローアップなしに研究から脱落します。 各研究期間の終わりに、被験者は 3 日間にわたって 1 日 6 回の測定で作成されたケトンプロファイルを持ちます。

各研究期間の後、被験者は PET/CT スキャンとさまざまな臨床検査を行う検査日を受けます。 検査日までの 72 時間は、アルコールや激しい身体活動を避けるように求められます。 彼らは、活動量計 (FitBit Charge 2) で身体活動を監視し、24 時間血圧モニターで血圧/血管硬化を監視します。 さらに、彼らは午後10時から絶食するよう求められます。両方の試験日の前夜。