Effets du jeûne intermittent sur la résistance à l'insuline, le métabolisme cardiaque et la perfusion cérébrale

Arrière-plan

Les corps cétoniques sont produits dans le foie comme carburant alternatif lorsque la glycémie est faible, comme lors de régimes riches en graisses et faibles en glucides, d'une restriction calorique prolongée ou après un exercice physique intense. Les corps cétoniques du sang sont facilement absorbés par les tissus consommateurs d'énergie tels que le cœur et le cerveau, où ils sont oxydés pour produire de l'énergie sous forme d'adénosine triphosphate (ATP).

La production d'ATP par oxydation des corps cétoniques nécessite moins d'oxygène par mole d'ATP produite que l'oxydation des acides gras, et par conséquent, les corps cétoniques ont été appelés un "super carburant". Comme les patients présentant une résistance à l'insuline et/ou une insuffisance cardiaque se caractérisent par une diminution de l'absorption de glucose dans le tissu cardiaque et que la production d'ATP par oxydation des acides gras est exigeante en oxygène, un taux élevé de corps cétoniques dans le sang (hypercétonémie) a donc pour potentiel de réduction de la morbidité liée à l'ischémie myocardique chez les personnes atteintes d'insulino-résistance, de diabète de type 2 et de cardiopathie ischémique.

Les chercheurs ont précédemment démontré que le cœur passe facilement du glucose à la consommation de corps cétoniques lorsque les niveaux de corps cétoniques sont rapidement augmentés par une perfusion, ce qui entraîne une réduction de 50 % de la consommation cardiaque de glucose. En plus des effets bénéfiques présumés sur la consommation d'oxygène, les chercheurs ont également observé une augmentation marquée du débit cardiaque ; résultats qu'ils ont ensuite confirmés avec des études sur des patients souffrant d'insuffisance cardiaque dans lesquelles une relation dose-réponse linéaire entre le niveau de corps cétoniques et le débit cardiaque a été observée.

La restriction calorique (CR) est un terme utilisé pour une restriction énergétique continue représentant 30 % ou plus des besoins énergétiques de base. Il a été démontré de manière constante et sans surprise que la CR favorise la perte de poids mais réduit également le risque de maladie cardiovasculaire. Cependant, la RC est associée à plusieurs effets secondaires, notamment une diminution de la masse osseuse et de la densité minérale osseuse, et une leucopénie relative, qui peut potentiellement augmenter le risque d'infections. De plus, les personnes qui suivent un régime CR se plaignent de faim, d'irritabilité et d'une diminution de la concentration. Cela se traduit par un taux de réussite à long terme faible et souvent non durable.

Le jeûne intermittent (FI) est un terme qui décrit différents schémas alimentaires qui impliquent une limitation complète ou partielle de l'apport énergétique à différentes périodes et à des intervalles de temps spécifiques. Il a été démontré que l'IF entraîne à peu près les mêmes effets bénéfiques que la CR. L'IF entraîne une perte de poids, car l'apport calorique les jours sans jeûne ne compense pas entièrement le déficit calorique des jours avec jeûne. Diverses formes de FI existent, y compris le régime 5: 2, le jeûne complet d'un jour sur deux (ADF), l'ADF modifié et l'alimentation limitée dans le temps. Cependant, ce n'est que pendant le régime 5:2 et l'ADF complet que les périodes de jeûne dépassent 20 heures, ce qui a des conséquences majeures sur l'environnement hormonal et métabolique des personnes à jeun. Un jeûne de 20 heures ou plus entraîne une baisse de la glycémie et une inhibition presque complète de la sécrétion d'insuline. Il stimule la cétogenèse dans le foie et la lipolyse dans le tissu adipeux avec la libération d'acides gras comme substrat pour la formation de cétones. C'est ce que l'on appelle le "changement métabolique" que la plupart des individus du monde occidental, y compris les personnes suivant un régime CR, connaissent rarement. Il a été démontré que le changement métabolique pendant la FI améliore la sensibilité à l'insuline et entraîne une perte de poids ; même dans une plus grande mesure que pendant la RC. Dans l'ensemble, il semble que les mêmes avantages de la RC peuvent être obtenus en exerçant un régime IF, mais seul ce dernier déclenche une hypercétonémie avec les avantages cardiaques présumés associés. Il a également été démontré qu'un niveau accru de corps cétoniques améliore la fonction cognitive chez les patients souffrant de troubles cognitifs ou de la maladie d'Alzheimer légère. Cela peut potentiellement s'expliquer par une perfusion accrue dans les vaisseaux sanguins du cerveau, ce qui est observé dans la cétose.

La TEP/TDM est une modalité d'imagerie non invasive bien établie dans la stadification oncologique et le suivi des traitements. La technique convient également pour suivre le devenir des métabolites, car la plupart des substances ou métabolites peuvent être marqués par un isotope PET approprié. La TEP a une résolution spatiale et temporelle suffisante pour permettre une quantification directe, par exemple, des taux d'absorption et d'oxydation et a été utilisée avec succès par le département des chercheurs pour évaluer l'efficacité cardiaque, la consommation d'oxygène et le métabolisme des acides gras. Actuellement, les chercheurs sont en train de valider le nouveau traceur cétone PET 11C-3-OHB en tant que radiotraceur pour les études humaines. Le traceur permettra de détecter les modifications de la biodistribution et de la cinétique des corps cétoniques aussi bien au cours des régimes occidentaux que lors des régimes à jeun tels que l'ADF.

But

L'objectif du projet d'étude est d'étudier si le jeûne intermittent sous la forme de trois semaines d'ADF améliore la résistance à l'insuline, ainsi que la fonction de pompe cardiaque et le métabolisme du substrat par rapport à trois semaines de régime occidental régulier. De plus, les chercheurs souhaitent examiner la perfusion dans le cerveau, qui s'est avérée augmentée pendant la cétose. Des techniques de pointe en matière de traceurs PET/CT et des méthodes cinétiques à l'état d'équilibre bien établies pour le glucose et les acides gras seront appliquées. Les résultats de l'étude permettront de préciser si l'ADF doit être recommandé dans la prophylaxie non pharmacologique et le traitement de la résistance à l'insuline, du diabète de type 2 et de l'insuffisance cardiaque, ainsi qu'une éventuelle augmentation de la perfusion cérébrale améliorant la fonction cognitive chez ces patients.

Objectifs spécifiques :

1. Pour mesurer l'absorption cardiaque et le métabolisme de l'hydroxybutyrate après l'ADF par rapport au régime occidental (11C-3-OHB PET)
2. Pour mesurer la perfusion myocardique et la réserve de débit après ADF par rapport au régime occidental (monoxyde de dihydrogène 15O (H2O) PET)
3. Déterminer l'effet de l'ADF par rapport au régime alimentaire occidental sur la sensibilité à l'insuline dans le muscle squelettique, le foie et le tissu adipeux (pince hyperinsulinémique-euglycémique)
4. Pour mesurer l'efficacité externe du myocarde (MEE) après l'ADF par rapport au régime occidental (PEP à l'acétate de 11C)
5. Pour mesurer le métabolisme cardiaque des acides gras et du glucose après l'ADF par rapport au régime occidental (11C-palmitate et fluor-18-fluorodésoxyglucose (18F-FDG) PET, respectivement)
6. Pour mesurer la perfusion cérébrale après ADF versus régime occidental (15O-H2O PET)
7. Évaluer la signalisation de l'insuline dans le muscle squelettique et le tissu adipeux après l'ADF par rapport au régime alimentaire occidental (biopsies musculaires et adipeuses)
8. Caractériser les changements quotidiens liés au temps des acides gras, du glucose et des corps cétoniques pendant trois semaines d'ADF

Méthodes

L'étude sera menée sous la forme d'une étude croisée randomisée et contrôlée auprès de 16 sujets insulino-résistants en surpoids (IMC : 28-40 kg/m2) âgés de 55 à 70 ans.

Avant de commencer l'étude, les sujets passeront par une visite de dépistage dans un environnement calme à l'hôpital universitaire d'Aarhus, où les sujets pourront donner leur consentement éclairé s'ils souhaitent participer à l'étude. Au préalable, ils sont informés qu'ils ont le droit d'être accompagnés lors de la visite. Après consentement signé, il y aura une conversation sur la santé des sujets, des échantillons de sang seront prélevés, la taille, le poids et la pression artérielle seront mesurés, et un ECG sera effectué. De plus, une échocardiographie transthoracique sera effectuée pour exclure une maladie cardiaque structurelle.

Si les critères d'inclusion sont toujours remplis et que les critères d'exclusion ne le sont pas, les sujets seront invités à jeûner pendant 36 heures à partir de 19 h. le jour -3 comme période de rodage pour s'assurer qu'ils peuvent respecter l'horaire de jeûne. Après cela, ils doivent passer par deux périodes d'étude de trois semaines chacune, où les interventions sont respectivement l'ADF et le régime occidental (sans restriction), dans un ordre aléatoire. Une période de sevrage d'une semaine suit la première période d'étude avant que les sujets ne passent à la deuxième période d'étude. Les sujets seront env. une fois par semaine être contacté par téléphone pour assurer la conformité au régime ADF.

Au début de la première période d'étude et à la fin de chaque période d'étude, des échantillons de sang seront prélevés et un échantillon d'urine de 24 heures sera effectué, où toute l'urine produite en une journée sera recueillie par le sujet dans un plastique peut à cet effet. L'urine est détruite après l'analyse. Les sujets seront également interrogés sur les facteurs de risque d'ostéoporose.

Au cours des deux périodes d'étude, la concentration de corps cétoniques sera mesurée par les sujets deux fois par jour (7 h et 19 h) avec des bandelettes cétoniques sur un glucomètre portatif à domicile. Si les sujets augmentent de moins de 0,3 millimolaire (mM) les niveaux de corps cétoniques après une semaine d'ADF (en tant qu'expression de non-respect du régime), ils abandonneront l'étude sans autre suivi. A la fin de chaque période d'étude, les sujets auront un profil cétonique réalisé avec 6 mesures/jour sur trois jours.

Après chaque période d'étude, les sujets subissent une journée d'examens avec TEP/TDM et divers examens de laboratoire. Pendant 72 heures jusqu'aux jours d'examen, il sera demandé aux sujets d'éviter l'alcool et les activités physiques intenses. Leur activité physique sera surveillée avec un compteur d'activité (FitBit Charge 2), ainsi que leur tension artérielle/raideur vasculaire avec un tensiomètre 24h/24. De plus, il leur sera demandé de jeûner à partir de 22 heures. la veille des deux jours d'examen.