Jaksottaisen paaston vaikutukset insuliiniresistenssiin, sydämen aineenvaihduntaan ja aivoverfuusioon

Tausta

Maksassa tuotetaan ketoaineita vaihtoehtoisena polttoaineena, kun verensokeritaso on alhainen, kuten korkearasvaisen vähähiilihydraattisen ruokavalion, pitkittyneen kalorirajoituksen tai raskaan harjoituksen jälkeen. Veren ketoaineet imeytyvät helposti energiaa kuluttaviin kudoksiin, kuten sydämeen ja aivoihin, missä ne hapetetaan tuottaen energiaa adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodossa.

ATP:n tuotanto hapettamalla ketonikappaleita vaatii vähemmän happea tuotettua ATP-moolia kohden kuin rasvahappojen hapetus, ja siksi ketonikappaleita on kutsuttu "superpolttoaineeksi". Koska insuliiniresistenssiä ja/tai sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille on ominaista vähentynyt glukoosin otto sydänkudokseen ja koska ATP:n tuotanto rasvahappohapetuksella on happea vaativaa, veren kohonnut ketoaineiden määrä (hyperketonemia) aiheuttaa Mahdollisuus vähentää sydänlihaksen iskemiaan liittyvää sairastuvuutta henkilöillä, joilla on insuliiniresistenssi, tyypin 2 diabetes ja iskeeminen sydänsairaus.

Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että sydän siirtyy helposti glukoosista ketoniruumiin kulutukseen, kun ketoainetasoja nostetaan nopeasti infuusiolla, mikä johtaa 50 prosentin laskuun sydämen glukoosin kulutuksessa. Hapenkulutukseen liittyvien oletettujen hyödyllisten vaikutusten lisäksi tutkijat havaitsivat myös huomattavan sydämen minuuttitilavuuden lisääntymisen; löydökset, jotka he myöhemmin vahvistivat sydämen vajaatoimintapotilailla tehdyillä tutkimuksilla, joissa havaittiin lineaarinen annos-vaste-suhde ketoaineiden tason ja sydämen minuuttitilavuuden välillä.

Kalorirajoitus (CR) on termi, jota käytetään jatkuvasta energianrajoituksesta, joka edustaa 30 % tai enemmän perusenergian tarpeesta. CR:n on johdonmukaisesti ja ei yllättäen osoitettu edistävän painonpudotusta, mutta myös vähentävän sydän- ja verisuonitautien riskiä. CR liittyy kuitenkin useisiin sivuvaikutuksiin, mukaan lukien luumassan ja luun mineraalitiheyden väheneminen sekä suhteellinen leukopenia, jotka voivat mahdollisesti lisätä infektioiden riskiä. Lisäksi CR-ruokavaliota noudattavat henkilöt valittavat nälästä, ärtyneisyydestä ja keskittymiskyvyn heikkenemisestä. Tämä johtaa alhaiseen ja usein kestämättömään pitkän aikavälin onnistumisasteeseen.

Jaksottainen paasto (IF) on termi, joka kuvaa erilaisia ​​​​ruokavaliotapoja, joihin liittyy energian saannin täydellinen tai osittainen rajoittaminen eri ajanjaksoina ja tietyin aikavälein. IF:n on osoitettu johtavan suunnilleen samoihin hyödyllisiin vaikutuksiin kuin CR:llä. IF aiheuttaa painonpudotuksen, koska paastopäivien kalorien saanti ei täysin kompensoi paastopäivien kalorivajetta. IF:n muotoja on useita, mukaan lukien 5:2-ruokavalio, täydellinen vaihtoehtoinen paasto (ADF), modifioitu ADF ja aikarajoitettu ruokinta. Kuitenkin vain 5:2-ruokavalion ja täydellisen ADF:n aikana paastoajat ylittävät 20 tuntia, millä on suuria seurauksia paastoavien hormonaaliseen ja aineenvaihduntaympäristöön. Yli 20 tunnin paasto johtaa alhaiseen verensokeritasoon ja lähes täydelliseen insuliinin erittymisen estymiseen. Se stimuloi ketogeneesiä maksassa ja lipolyysiä rasvakudoksessa vapauttamalla rasvahappoja ketonien muodostumisen substraattina. Tämä on niin kutsuttu "aineenvaihduntamuutos", jota useimmat länsimaailman ihmiset, mukaan lukien CR-ruokavaliota noudattavat, kokevat harvoin. IF:n aikana tapahtuvan metabolisen muutoksen on osoitettu parantavan insuliiniherkkyyttä ja saavan aikaan painonpudotuksen; jopa suuremmassa määrin kuin CR:n aikana. Kaiken kaikkiaan näyttää siltä, ​​​​että samat CR:n edut voidaan saavuttaa käyttämällä IF-hoitoa, mutta vain jälkimmäinen laukaisee hyperketonemian ja siihen liittyvän oletetun sydämen edun. Ketoniaineiden lisääntymisen on myös osoitettu parantavan kognitiivisia toimintoja potilailla, joilla on heikentynyt kognitio tai lievä Alzheimerin tauti. Tämä voidaan mahdollisesti selittää lisääntyneellä perfuusiolla aivojen verisuonissa, mikä näkyy ketoosissa.

PET/CT on ei-invasiivinen kuvantamismenetelmä, joka on vakiintunut onkologisessa staging- ja hoidon seurannassa. Tekniikka soveltuu myös aineenvaihduntatuotteiden kohtalon seurantaan, koska useimmat aineet tai aineenvaihduntatuotteet voidaan leimata sopivalla PET-isotoopilla. PET:llä on riittävä tila- ja aikaresoluutio mahdollistamaan esimerkiksi oton ja hapettumisnopeuksien suoran kvantifioinnin, ja tutkijoiden osasto on käyttänyt sitä menestyksekkäästi sydämen tehokkuuden, hapenkulutuksen ja rasvahappojen aineenvaihdunnan arvioimiseen. Tällä hetkellä tutkijat validoivat äskettäin kehitettyä ketoni-PET-merkkiainetta 11C-3-OHB radiomerkkiaineeksi ihmistutkimuksiin. Merkkiaine mahdollistaa ketoaineiden biologisen jakautumisen ja kinetiikassa tapahtuvien muutosten havaitsemisen sekä länsimaisten ruokavalioiden että paasto-ohjelmien, kuten ADF:n, aikana.

Tarkoitus

Tutkimusprojektin tavoitteena on selvittää, parantaako jaksoittainen paasto kolmen viikon ADF:n muodossa insuliiniresistenssiä sekä sydämen pumpun toimintaa ja substraattiaineenvaihduntaa verrattuna kolmen viikon normaaliin länsimaiseen ruokavalioon. Lisäksi tutkijat haluavat tutkia aivojen perfuusiota, jonka on osoitettu lisääntyneen ketoosin aikana. Glukoosille ja rasvahapoille sovelletaan uusinta PET/CT-merkkitekniikkaa ja vakiintuneita vakaan tilan kinetiikkamenetelmiä. Tutkimustulokset auttavat selvittämään, pitäisikö ADF:ää suositella insuliiniresistenssin, tyypin 2 diabeteksen ja sydämen vajaatoiminnan ei-lääketieteellisessä ennaltaehkäisyssä ja hoidossa sekä mahdollista aivoverfuusion lisääntymistä parantaen näiden potilaiden kognitiivista toimintaa.

Erityiset tavoitteet:

1. Sydämen imeytymisen ja hydroksibutyraatin metabolian mittaamiseen ADF:n jälkeen verrattuna länsimaiseen ruokavalioon (11C-3-OHB PET)
2. Sydänlihaksen perfuusion ja virtausreservin mittaaminen ADF:n jälkeen verrattuna länsimaiseen ruokavalioon (15O-divetymonoksidi (H2O) PET)
3. Määrittää ADF:n vaikutus länsimaiseen ruokavalioon verrattuna insuliiniherkkyyteen luurankolihaksissa, maksassa ja rasvakudoksessa (hyperinsulineminen-euglykeeminen puristin)
4. Sydänlihaksen ulkoisen tehokkuuden (MEE) mittaaminen ADF:n jälkeen verrattuna länsimaiseen ruokavalioon (11C-asetaatti-PET)
5. Sydämen rasvahappojen ja glukoosin aineenvaihdunnan mittaaminen ADF:n jälkeen verrattuna länsimaiseen ruokavalioon (11C-palmitaatti ja fluori-18-fluorideoksiglukoosi (18F-FDG) PET, vastaavasti)
6. Aivojen perfuusion mittaaminen ADF:n jälkeen verrattuna länsimaiseen ruokavalioon (15O-H2O PET)
7. Insuliinisignaloinnin arvioiminen luurankolihaksissa ja rasvakudoksessa ADF:n jälkeen verrattuna länsimaiseen ruokavalioon (lihas- ja rasvabiopsiat)
8. Karakterioida päivittäisiä aikaan liittyviä muutoksia rasvahapoissa, glukoosissa ja ketoaineissa kolmen viikon ADF:n aikana

menetelmät

Tutkimus tehdään satunnaistettuna, kontrolloituna jakotutkimuksena, johon osallistuu 16 insuliiniresistenttiä ylipainoista (BMI: 28-40 kg/m2) iältään 55-70 vuotta.

Ennen tutkimuksen aloittamista koehenkilöt käyvät läpi seulontakäynnin häiriöttömässä ympäristössä Århusin yliopistollisessa sairaalassa, jossa koehenkilöt voivat antaa tietoisen suostumuksensa, jos he haluavat osallistua tutkimukseen. Heille ilmoitetaan etukäteen, että heillä on oikeus tuoda vierailulle avustaja. Allekirjoitetun suostumuksen jälkeen keskustellaan koehenkilöiden terveydestä, otetaan verinäytteitä, mitataan pituus, paino ja verenpaine sekä tehdään EKG. Lisäksi tehdään transtorakaalinen kaikukardiografia rakenteellisen sydänsairauden poissulkemiseksi.

Jos mukaanottokriteerit edelleen täyttyvät ja poissulkemiskriteerit eivät, koehenkilöitä ohjeistetaan paastoamaan 36 tuntia klo 19 alkaen. päivänä -3 sisäänajojaksona varmistaakseen, että he voivat noudattaa paastoaikataulua. Tämän jälkeen heidän on käytävä läpi kaksi kolmen viikon tutkimusjaksoa, joissa interventiot ovat ADF ja länsimainen ruokavalio (ei rajoituksia) satunnaisessa järjestyksessä. Ensimmäistä tutkimusjaksoa seuraa viikon pesujakso ennen kuin koehenkilöt siirtyvät toiseen tutkimusjaksoon. Aiheet ovat n. kerran viikossa ota yhteyttä puhelimitse varmistaaksesi, että ADF-ohjelmaa noudatetaan.

Ensimmäisen tutkimusjakson alussa ja jokaisen tutkimusjakson lopussa otetaan verinäytteitä ja otetaan 24 tunnin virtsanäyte, jossa tutkittava kerää muovipussiin kaiken yhdessä päivässä tuotetun virtsan. voi tarkoitukseen. Virtsa tuhoutuu analyysin jälkeen. Koehenkilöiltä kysytään myös osteoporoosin riskitekijöitä.

Molemmilla tutkimusjaksoilla koehenkilöt mittaavat ketoaineiden pitoisuutta kahdesti päivässä (7.00 ja 19.00) ketoniliuskoilla kädessä pidettävällä glukoosimittarilla kotona. Jos koehenkilöiden ketoainetasot nousevat alle 0,3 millimolaarista (mM) yhden viikon ADF:n jälkeen (ilmauksena ruokavalion noudattamatta jättämisestä), he putoavat tutkimuksesta ilman lisäseurantaa. Kunkin tutkimusjakson lopussa koehenkilöillä on ketoniprofiili, joka tehdään 6 mittauksella/päivä kolmen päivän aikana.

Jokaisen opiskelujakson jälkeen koehenkilöt käyvät läpi tutkimuspäivän, jossa tehdään PET/CT-skannaukset ja erilaiset laboratoriotutkimukset. Koehenkilöitä pyydetään välttämään alkoholia ja raskasta fyysistä toimintaa 72 tunnin ajan koepäiviin asti. Heidän fyysistä aktiivisuuttaan seurataan aktiivisuusmittarilla (FitBit Charge 2) sekä verenpainetta/verisuonten jäykkyyttä 24 tunnin verenpainemittarilla. Lisäksi heitä pyydetään paastoamaan klo 22 alkaen. molempia koepäiviä edeltävänä iltana.