Auswirkungen des intermittierenden Fastens auf die Insulinresistenz, den Herzstoffwechsel und die zerebrale Perfusion

Hintergrund

Ketonkörper werden in der Leber als alternativer Brennstoff produziert, wenn der Blutzuckerspiegel niedrig ist, wie z. B. während einer fettreichen, kohlenhydratarmen Diät, längerer Kalorieneinschränkung oder nach anstrengendem Training. Ketonkörper aus dem Blut werden leicht von energieverbrauchenden Geweben wie Herz und Gehirn aufgenommen, wo sie oxidiert werden, um Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP) zu erzeugen.

Die ATP-Produktion durch Oxidation von Ketonkörpern erfordert weniger Sauerstoff pro Mol erzeugtem ATP als die Fettsäureoxidation, und daher wurden Ketonkörper als "Supertreibstoff" bezeichnet. Da Patienten mit Insulinresistenz und/oder Herzinsuffizienz durch eine verminderte Glukoseaufnahme in das Herzgewebe gekennzeichnet sind und die ATP-Produktion durch Fettsäureoxidation sauerstoffintensiv ist, hat dies einen erhöhten Ketonkörperspiegel im Blut (Hyperketonämie) zur Folge Potenzial, die durch Myokardischämie bedingte Morbidität bei Personen mit Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes und ischämischer Herzkrankheit zu reduzieren.

Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass das Herz leicht von Glukose- auf Ketonkörperverbrauch umschaltet, wenn die Ketonkörperspiegel durch eine Infusion schnell erhöht werden, was zu einer 50%igen Verringerung des Glukoseverbrauchs des Herzens führt. Neben den vermuteten positiven Effekten auf den Sauerstoffverbrauch beobachteten die Forscher auch eine deutliche Steigerung des Herzzeitvolumens; Ergebnisse, die sie anschließend durch Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz bestätigten, bei denen eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen dem Ketonkörperspiegel und dem Herzzeitvolumen beobachtet wurde.

Kalorienbeschränkung (CR) ist ein Begriff, der für eine kontinuierliche Energiebeschränkung verwendet wird, die 30 % oder mehr des Grundenergiebedarfs darstellt. Es hat sich durchweg und nicht überraschend gezeigt, dass CR die Gewichtsabnahme fördert, aber auch das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringert. CR ist jedoch mit mehreren Nebenwirkungen verbunden, darunter eine verringerte Knochenmasse und Knochenmineraldichte sowie eine relative Leukopenie, die möglicherweise das Infektionsrisiko erhöhen kann. Darüber hinaus klagen Personen, die sich CR-Diäten unterziehen, über Hunger, Reizbarkeit und verminderte Konzentration. Dies führt zu einer niedrigen und oft nicht dauerhaften langfristigen Erfolgsrate.

Intervallfasten (IF) ist ein Begriff, der verschiedene Ernährungsmuster beschreibt, die eine vollständige oder teilweise Einschränkung der Energieaufnahme zu unterschiedlichen Zeiten und in bestimmten Zeitintervallen beinhalten. Es hat sich gezeigt, dass IF ungefähr die gleichen vorteilhaften Wirkungen wie CR hat. IF bewirkt eine Gewichtsabnahme, da die Kalorienzufuhr an den Tagen ohne Fasten das Kaloriendefizit an Tagen mit Fasten nicht vollständig ausgleicht. Es gibt verschiedene Formen von IF, darunter eine 5:2-Diät, vollständiges Fasten am zweiten Tag (ADF), modifiziertes ADF und zeitlich begrenzte Ernährung. Allerdings überschreiten nur während der 5:2-Diät und der kompletten ADF die Fastenzeiten 20 Stunden, was erhebliche Auswirkungen auf das hormonelle und metabolische Umfeld der Fastenden hat. Fasten für 20 Stunden oder mehr führt zu niedrigen Blutzuckerspiegeln und einer fast vollständigen Hemmung der Insulinsekretion. Es stimuliert die Ketogenese in der Leber und die Lipolyse im Fettgewebe mit der Freisetzung von Fettsäuren als Substrat für die Bildung von Ketonen. Dies ist die sogenannte „metabolische Verschiebung“, die die meisten Menschen in der westlichen Welt, einschließlich Menschen auf der CR-Diät, selten erleben. Es hat sich gezeigt, dass die metabolische Verschiebung während IF die Insulinsensitivität verbessert und zu Gewichtsverlust führt; sogar stärker als während der CR. Insgesamt scheint es, dass die gleichen Vorteile von CR durch die Ausübung eines IF-Regimes erreicht werden können, aber nur letzteres löst eine Hyperketonämie mit den damit verbundenen vermutlich kardialen Vorteilen aus. Es wurde auch gezeigt, dass ein erhöhter Ketonkörperspiegel die kognitive Funktion bei Patienten mit eingeschränkter Wahrnehmung oder leichter Alzheimer-Krankheit verbessert. Dies kann möglicherweise durch eine erhöhte Durchblutung der Blutgefäße des Gehirns erklärt werden, die bei Ketose auftritt.

PET/CT ist ein nicht-invasives bildgebendes Verfahren, das in der onkologischen Staging- und Behandlungsüberwachung gut etabliert ist. Die Technik eignet sich auch zur Verfolgung des Schicksals von Metaboliten, da die meisten Substanzen oder Metaboliten durch ein geeignetes PET-Isotop markiert werden können. PET hat eine ausreichende räumliche und zeitliche Auflösung, um eine direkte Quantifizierung von z. B. Aufnahme- und Oxidationsraten zu ermöglichen, und wurde von der Abteilung der Prüfärzte erfolgreich zur Beurteilung der Herzeffizienz, des Sauerstoffverbrauchs und des Fettsäurestoffwechsels eingesetzt. Derzeit sind die Forscher dabei, den neu entwickelten Keton-PET-Tracer 11C-3-OHB als Radiotracer für Studien am Menschen zu validieren. Der Tracer wird es ermöglichen, Veränderungen in der Bioverteilung und Kinetik von Ketonkörpern sowohl während westlicher Diäten als auch während Fastenkuren wie ADF zu erkennen.

Zweck

Ziel des Studienvorhabens ist es zu untersuchen, ob Intervallfasten in Form von drei Wochen ADF die Insulinresistenz, sowie die Pumpfunktion des Herzens und den Substratstoffwechsel im Vergleich zu drei Wochen regulärer westlicher Ernährung verbessert. Außerdem wollen die Ermittler die Durchblutung im Gehirn untersuchen, die während der Ketose nachweislich erhöht ist. Es werden modernste PET/CT-Tracer-Techniken und etablierte Steady-State-Kinetik-Methoden für Glucose und Fettsäuren angewendet. Die Studienergebnisse werden helfen zu klären, ob ADF in der nicht-pharmakologischen Prophylaxe und Behandlung von Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes und Herzinsuffizienz empfohlen werden sollte, sowie eine mögliche Steigerung der Hirndurchblutung zur Verbesserung der kognitiven Funktion bei diesen Patienten.

Spezifische Ziele:

1. Messung der kardialen Aufnahme und des Metabolismus von Hydroxybutyrat nach ADF versus westlicher Ernährung (11C-3-OHB-PET)
2. Messung der myokardialen Perfusion und Flussreserve nach ADF im Vergleich zur westlichen Diät (15O-Dihydrogenmonoxid (H2O) PET)
3. Bestimmung der Wirkung von ADF im Vergleich zu westlicher Ernährung auf die Insulinsensitivität in Skelettmuskel, Leber und Fettgewebe (hyperinsulinämische-euglykämische Klemmung)
4. Messung der myokardialen externen Effizienz (MEE) nach ADF im Vergleich zur westlichen Ernährung (11C-Acetat-PET)
5. Messung des Herzstoffwechsels von Fettsäuren und Glukose nach ADF im Vergleich zur westlichen Ernährung (11C-Palmitat bzw. Fluor-18-Fluordeoxyglukose (18F-FDG) PET)
6. Messung der zerebralen Perfusion nach ADF versus westlicher Ernährung (15O-H2O PET)
7. Um die Insulinsignalisierung in Skelettmuskel und Fettgewebe nach ADF im Vergleich zu westlicher Ernährung (Muskel- und Fettbiopsien) zu beurteilen
8. Charakterisierung der täglichen zeitbezogenen Veränderungen von Fettsäuren, Glukose und Ketonkörpern während drei Wochen ADF

Methoden

Die Studie wird als randomisierte, kontrollierte Crossover-Studie mit 16 insulinresistenten Probanden mit Übergewicht (BMI: 28–40 kg/m2) im Alter von 55–70 Jahren durchgeführt.

Vor Beginn der Studie durchlaufen die Probanden einen Screening-Besuch in einer ungestörten Umgebung im Universitätskrankenhaus Aarhus, wo die Probanden ihre informierte Zustimmung geben können, wenn sie an der Studie teilnehmen möchten. Vorher werden sie darüber informiert, dass sie das Recht haben, eine Begleitperson zum Besuch mitzubringen. Nach unterschriebener Einwilligung wird über den Gesundheitszustand der Probanden gesprochen, es werden Blutproben entnommen, Größe, Gewicht und Blutdruck gemessen sowie ein EKG durchgeführt. Zusätzlich wird eine transthorakale Echokardiographie zum Ausschluss einer strukturellen Herzerkrankung durchgeführt.

Wenn die Einschlusskriterien immer noch erfüllt sind und die Ausschlusskriterien nicht, werden die Probanden angewiesen, ab 19:00 Uhr 36 Stunden lang zu fasten. am Tag -3 als Anlaufphase, um sicherzustellen, dass sie den Zeitplan für das Fasten einhalten können. Danach müssen sie zwei Studienperioden von jeweils drei Wochen durchlaufen, in denen die Interventionen ADF bzw. westliche Ernährung (keine Einschränkungen) in zufälliger Reihenfolge sind. Auf die erste Studienphase folgt eine Auswaschphase von einer Woche, bevor die Probanden in die zweite Studienphase wechseln. Die Fächer werden ca. einmal pro Woche telefonisch kontaktiert werden, um die Einhaltung des ADF-Schemas sicherzustellen.

Zu Beginn des ersten Studienzeitraums und am Ende jedes Studienzeitraums werden Blutproben entnommen und eine 24-Stunden-Urinprobe durchgeführt, bei der der gesamte an einem Tag produzierte Urin von der Testperson in einem Plastikbeutel gesammelt wird kann für den Zweck. Der Urin wird nach der Analyse vernichtet. Die Probanden werden auch nach Risikofaktoren für Osteoporose gefragt.

In beiden Studienzeiträumen wird die Konzentration der Ketonkörper von den Probanden zweimal täglich (7 Uhr und 19 Uhr) mit Ketonstreifen auf einem tragbaren Blutzuckermessgerät zu Hause gemessen. Steigen die Probanden nach einer Woche ADF (als Ausdruck der Nichteinhaltung der Diät) um weniger als 0,3 Millimolar (mM) im Ketonkörperspiegel an, brechen sie die Studie ohne weitere Nachsorge ab. Am Ende jeder Studienperiode wird den Probanden ein Ketonprofil mit 6 Messungen/Tag über drei Tage erstellt.

Nach jedem Studienabschnitt durchlaufen die Probanden einen Untersuchungstag mit PET/CT-Scans und verschiedenen Laboruntersuchungen. Für 72 Stunden bis zu den Prüfungstagen werden die Probanden gebeten, Alkohol und anstrengende körperliche Aktivitäten zu vermeiden. Ihre körperliche Aktivität wird mit einem Aktivitätsmessgerät (FitBit Charge 2) sowie der Blutdruck/die Gefäßsteifigkeit mit einem 24-Stunden-Blutdruckmessgerät überwacht. Außerdem werden sie gebeten, ab 22 Uhr zu fasten. am Abend vor beiden Prüfungstagen.