Virkninger af intermitterende faste på insulinresistens, hjertemetabolisme og cerebral perfusion

Baggrund

Ketonlegemer produceres i leveren som et alternativt brændstof, når blodsukkerniveauet er lavt, såsom under fedtfattige kulhydratdiæter, langvarig kaloriebegrænsning eller efter anstrengende træning. Ketonstoffer fra blodet optages let af energiforbrugende væv som hjertet og hjernen, hvor de oxideres til at producere energi i form af adenosintrifosfat (ATP).

ATP-produktion ved oxidation af ketonstoffer kræver mindre oxygen pr. mol produceret ATP end fedtsyreoxidation, og derfor er ketonstoffer blevet kaldt et "superbrændstof". Da patienter med insulinresistens og/eller hjertesvigt er karakteriseret ved en nedsat glukoseoptagelse i hjertevævet, og da ATP-produktion ved fedtsyreoxidation er iltkrævende, har et forhøjet niveau af ketonstoffer i blodet (hyperketonemi) derfor potentiale til at reducere myokardieiskæmi-relateret morbiditet hos personer med insulinresistens, type 2-diabetes og iskæmisk hjertesygdom.

Forskerne har tidligere vist, at hjertet nemt skifter fra glukose til ketonlegemeforbrug, når ketonlegemeniveauerne hurtigt øges ved en infusion, hvilket resulterer i en 50% reduktion i hjerteglukoseforbruget. Ud over de formodede gavnlige effekter på iltforbruget observerede efterforskerne også en markant stigning i hjertevolumen; fund, som de efterfølgende bekræftede med undersøgelser af hjertesvigtpatienter, hvor der blev observeret et lineært dosis-responsforhold mellem niveauet af ketonstoffer og hjertevolumen.

Kaloriebegrænsning (CR) er et udtryk, der bruges til kontinuerlig energibegrænsning, der repræsenterer 30 % eller mere af det grundlæggende energibehov. CR har konsekvent og ikke overraskende vist sig at fremme vægttab, men også reducere risikoen for hjerte-kar-sygdomme. CR er dog forbundet med flere bivirkninger, herunder nedsat knoglemasse og knoglemineraltæthed og relativ leukopeni, som potentielt kan øge risikoen for infektioner. Derudover klager personer, der gennemgår CR-diæter, over sult, irritabilitet og nedsat koncentration. Dette resulterer i en lav, og ofte ikke-varig, langsigtet succesrate.

Intermittent fasting (IF) er et udtryk, der beskriver forskellige kostmønstre, der involverer fuldstændig eller delvis begrænsning af energiindtaget i forskellige tidsperioder og med bestemte tidsintervaller. IF har vist sig at resultere i nogenlunde de samme gavnlige effekter som CR. IF giver et vægttab, da kalorieindtaget på dagene uden faste ikke fuldt ud kompenserer for kalorieunderskuddet på dage med faste. Der findes forskellige former for IF, herunder 5:2 diæt, komplet alternativ-dages faste (ADF), modificeret ADF og tidsbegrænset fodring. Det er dog kun under 5:2 diæten og den komplette ADF, at fasteperioderne overstiger 20 timer, hvilket har store konsekvenser for de fastende personers hormonelle og metaboliske miljø. Faste i 20 timer eller mere resulterer i lave blodsukkerniveauer og en næsten fuldstændig hæmning af insulinsekretion. Det stimulerer ketogenese i leveren og lipolyse i fedtvæv med frigivelse af fedtsyrer som et substrat for dannelsen af ​​ketoner. Dette er det såkaldte "metaboliske skift", som de fleste individer i den vestlige verden, inklusive mennesker på CR-diæt, sjældent oplever. Det metaboliske skift under IF har vist sig at forbedre insulinfølsomheden og give vægttab; endda i højere grad end under CR. Samlet set ser det ud til, at de samme fordele ved CR kan opnås ved at træne en IF-kur, men kun sidstnævnte udløser hyperketonemi med de tilhørende, formodede, hjertefordele. Et øget niveau af ketonstoffer har også vist sig at forbedre kognitiv funktion hos patienter med nedsat kognition eller mild Alzheimers sygdom. Dette kan potentielt forklares med en øget perfusion i hjernens blodkar, som ses ved ketose.

PET/CT er en ikke-invasiv billeddannelsesmodalitet, der er veletableret inden for onkologisk stadieinddeling og behandlingsmonitorering. Teknikken er også velegnet til at spore metabolitters skæbne, da de fleste stoffer eller metabolitter kan mærkes med en passende PET-isotop. PET har tilstrækkelig rumlig og tidsmæssig opløsning til at muliggøre direkte kvantificering af f.eks. optagelses- og oxidationshastigheder og er med succes blevet brugt af efterforskernes afdeling til at vurdere hjerteeffektivitet, iltforbrug og fedtsyremetabolisme. I øjeblikket er efterforskerne i gang med at validere det nyudviklede keton PET-sporstof 11C-3-OHB som et radiosporstof til humane studier. Sporstoffet vil gøre det muligt at detektere ændringer i biofordeling og kinetik af ketonlegemer under både vestlige diæter og under fasteregimer såsom ADF.

Formål

Formålet med studieprojektet er at undersøge, om intermitterende faste i form af tre ugers ADF forbedrer insulinresistens, samt hjertepumpefunktionen og substratmetabolismen sammenlignet med tre ugers almindelig vestlig kost. Derudover ønsker efterforskerne at undersøge perfusionen i hjernen, som har vist sig at være øget under ketose. State-of-the-videnskab PET/CT-sporteknikker og veletablerede steady-state kinetikmetoder for glucose og fedtsyrer vil blive anvendt. Studieresultaterne vil hjælpe med at afklare, om ADF bør anbefales i den ikke-farmakologiske profylakse og behandling af insulinresistens, type 2-diabetes og hjertesvigt, samt en mulig stigning i hjerneperfusion, der forbedrer den kognitive funktion hos disse patienter.

Specifikke mål:

1. At måle hjerteoptagelse og metabolisme af hydroxybutyrat efter ADF versus vestlig kost (11C-3-OHB PET)
2. At måle myokardieperfusion og flowreserve efter ADF sammenlignet med vestlig kost (15O-dihydrogenmonoxid (H2O) PET)
3. For at bestemme effekten af ​​ADF sammenlignet med vestlig kost på insulinfølsomhed i skeletmuskulatur, lever og fedtvæv (hyperinsulinemisk-euglykæmisk klemme)
4. At måle myokardie ekstern effektivitet (MEE) efter ADF sammenlignet med vestlig kost (11C-acetat PET)
5. At måle hjertemetabolisme af fedtsyrer og glucose efter ADF sammenlignet med vestlig kost (henholdsvis 11C-palmitat og fluor-18-fluordeoxyglucose (18F-FDG) PET)
6. At måle cerebral perfusion efter ADF versus vestlig kost (15O-H2O PET)
7. At vurdere insulinsignalering i skeletmuskulatur og fedtvæv efter ADF sammenlignet med vestlig kost (muskel- og fedtbiopsier)
8. At karakterisere daglige tidsrelaterede ændringer i fedtsyrer, glukose og ketonstoffer under tre ugers ADF

Metoder

Studiet vil blive udført som et randomiseret, kontrolleret crossover-studie med 16 insulinresistente forsøgspersoner med overvægt (BMI: 28-40 kg/m2) i alderen 55-70 år.

Inden undersøgelsen påbegyndes, skal forsøgspersonerne igennem et screeningsbesøg i uforstyrrede omgivelser på Aarhus Universitetshospital, hvor forsøgspersonerne kan give deres informerede samtykke, hvis de ønsker at deltage i undersøgelsen. Forinden informeres de om, at de har ret til at medbringe en ledsager til besøget. Efter underskrevet samtykke vil der være en samtale om forsøgspersonernes helbred, der vil blive taget blodprøver, målt højde, vægt og blodtryk samt foretaget EKG. Derudover vil der blive udført en transthorax ekkokardiografi for at udelukke strukturel hjertesygdom.

Hvis inklusionskriterierne stadig er opfyldt, og eksklusionskriterierne ikke er det, vil forsøgspersonerne blive instrueret i at faste i 36 timer fra kl. på dag -3 som en indkøringsperiode for at sikre, at de kan overholde tidsplanen for faste. Herefter skal de igennem to undersøgelsesperioder af hver tredje uge, hvor interventionerne er henholdsvis ADF og vestlig kost (ingen restriktioner) i tilfældig rækkefølge. En udvaskningsperiode på en uge følger den første undersøgelsesperiode, før forsøgspersonerne går over til den anden undersøgelsesperiode. Fagene vil ca. en gang om ugen kontaktes telefonisk for at sikre overholdelse af ADF-regimet.

Ved starten af ​​den første undersøgelsesperiode og i slutningen af ​​hver undersøgelsesperiode vil der blive taget blodprøver, og der vil blive udført en 24-timers urinprøve, hvor al urin produceret på en dag vil blive opsamlet af forsøgspersonen i en plastik kan til formålet. Urinen ødelægges efter analysen. Forsøgspersonerne vil også blive spurgt om risikofaktorer for osteoporose.

I begge undersøgelsesperioder vil koncentrationen af ​​ketonstoffer blive målt af forsøgspersonerne to gange dagligt (07.00 og 19.00) med ketonstrimler på en håndholdt glukosemåler derhjemme. Hvis forsøgspersoner øger mindre end 0,3 millimolær (mM) i ketonlegemeniveauer efter en uges ADF (som udtryk for manglende overholdelse af diæten), vil de droppe ud af undersøgelsen uden yderligere opfølgning. Ved afslutningen af ​​hver studieperiode vil forsøgspersonerne få lavet en ketonprofil med 6 målinger/dag over tre dage.

Efter hver studieperiode gennemgår forsøgspersonerne en eksamensdag med PET/CT-skanninger og forskellige laboratorieundersøgelser. I 72 timer op til eksamensdagene vil forsøgspersonerne blive bedt om at undgå alkohol og anstrengende fysisk aktivitet. De vil få overvåget deres fysiske aktivitet med en aktivitetsmåler (FitBit Charge 2), samt blodtryk/vaskulær stivhed med en 24-timers blodtryksmåler. Derudover vil de blive bedt om at faste fra kl. aftenen før begge eksamensdage.