Effekter av intermitterende faste på insulinresistens, hjertemetabolisme og cerebral perfusjon

Bakgrunn

Ketonlegemer produseres i leveren som et alternativt drivstoff når blodsukkernivået er lavt, for eksempel under lav-karbodietter med høyt fettinnhold, langvarig kalorirestriksjon eller etter anstrengende trening. Ketonlegemer fra blodet absorberes lett av energikrevende vev som hjertet og hjernen, hvor de oksideres for å produsere energi i form av adenosintrifosfat (ATP).

ATP-produksjon ved oksidasjon av ketonlegemer krever mindre oksygen per mol produsert ATP enn fettsyreoksidasjon, og derfor har ketonlegemer blitt kalt et "superdrivstoff". Siden pasienter med insulinresistens og/eller hjertesvikt er preget av redusert glukoseopptak i hjertevevet, og ettersom ATP-produksjon ved fettsyreoksidasjon er oksygenkrevende, har derfor et forhøyet nivå av ketonlegemer i blodet (hyperketonemi). potensial for å redusere myokardiskemi-relatert sykelighet hos personer med insulinresistens, type 2 diabetes og iskemisk hjertesykdom.

Etterforskerne har tidligere vist at hjertet lett skifter fra glukose- til ketonkroppsforbruk når ketonkroppsnivåene økes raskt ved en infusjon, noe som resulterer i en 50 % reduksjon i hjerteglukoseforbruket. I tillegg til de antatte gunstige effektene på oksygenforbruket, observerte forskerne også en markant økning i hjertevolum; funn som de senere bekreftet med studier av hjertesviktpasienter der det ble observert et lineært dose-responsforhold mellom nivået av ketonlegemer og hjertevolum.

Kalorirestriksjon (CR) er et begrep som brukes for kontinuerlig energibegrensning som representerer 30 % eller mer av det grunnleggende energibehovet. CR har konsekvent og ikke overraskende vist seg å fremme vekttap, men også redusere risikoen for hjerte- og karsykdommer. Imidlertid er CR assosiert med flere bivirkninger, inkludert redusert benmasse og bentetthet, og relativ leukopeni, som potensielt kan øke risikoen for infeksjoner. I tillegg klager individer som gjennomgår CR-dietter over sult, irritabilitet og redusert konsentrasjon. Dette resulterer i en lav, og ofte ikke-varig, langsiktig suksessrate.

Intermittent fasting (IF) er et begrep som beskriver ulike kostholdsmønstre som innebærer fullstendig eller delvis begrensning av energiinntaket i ulike tidsperioder og med bestemte tidsintervaller. IF har vist seg å resultere i omtrent samme fordelaktige effekter som CR. IF gir et vekttap, da kaloriinntaket på dagene uten faste ikke fullt ut kompenserer for kaloriunderskuddet på dager med faste. Ulike former for IF finnes, inkludert 5:2 diett, fullstendig faste på andre dager (ADF), modifisert ADF og tidsbegrenset fôring. Det er imidlertid kun under 5:2-dietten og den komplette ADF at fasteperiodene overstiger 20 timer, noe som har store konsekvenser for det hormonelle og metabolske miljøet til de fastende personene. Faste i 20 timer eller mer resulterer i lave blodsukkernivåer og en nesten fullstendig hemming av insulinsekresjonen. Det stimulerer ketogenese i leveren og lipolyse i fettvev med frigjøring av fettsyrer som et substrat for dannelsen av ketoner. Dette er det såkalte "metabolske skiftet" som de fleste individer i den vestlige verden, inkludert personer på CR-dietten, sjelden opplever. Det metabolske skiftet under IF har vist seg å forbedre insulinfølsomheten og gi vekttap; selv i større grad enn under CR. Totalt sett ser det ut til at de samme fordelene med CR kan oppnås ved å trene et IF-regime, men bare sistnevnte utløser hyperketonemi med tilhørende, antatte, hjertefordeler. Et økt nivå av ketonlegemer har også vist seg å forbedre kognitiv funksjon hos pasienter med nedsatt kognisjon eller mild Alzheimers sykdom. Dette kan potensielt forklares med økt perfusjon i hjernens blodårer, som ses ved ketose.

PET/CT er en ikke-invasiv avbildningsmodalitet som er veletablert innen onkologisk iscenesettelse og behandlingsovervåking. Teknikken er også egnet for å spore skjebnen til metabolitter, da de fleste stoffer eller metabolitter kan merkes med en passende PET-isotop. PET har tilstrekkelig romlig og tidsmessig oppløsning til å muliggjøre direkte kvantifisering av f.eks. opptaks- og oksidasjonshastigheter og har blitt brukt med suksess av etterforskernes avdeling for å vurdere hjerteeffektivitet, oksygenforbruk og fettsyremetabolisme. For tiden er etterforskerne i ferd med å validere den nyutviklede keton-PET-sporeren 11C-3-OHB som en radiotracer for studier på mennesker. Traceren vil gjøre det mulig å oppdage endringer i biodistribusjon og kinetikk til ketonlegemer under både vestlige dietter og under fasteregimer som ADF.

Hensikt

Målet med studieprosjektet er å undersøke om intermitterende faste i form av tre uker med ADF forbedrer insulinresistens, samt hjertepumpefunksjon og substratmetabolisme sammenlignet med tre ukers vanlig vestlig kosthold. I tillegg ønsker etterforskerne å undersøke perfusjonen i hjernen, som har vist seg å øke under ketose. State-of-the-science PET/CT-sporteknikker og veletablerte steady-state kinetikkmetoder for glukose og fettsyrer vil bli brukt. Studieresultatene vil bidra til å avklare om ADF bør anbefales i ikke-farmakologisk profylakse og behandling av insulinresistens, type 2 diabetes og hjertesvikt, samt en mulig økning i hjerneperfusjon som forbedrer den kognitive funksjonen hos disse pasientene.

Spesifikke mål:

1. For å måle hjerteopptak og metabolisme av hydroksybutyrat etter ADF versus vestlig diett (11C-3-OHB PET)
2. For å måle myokardperfusjon og strømningsreserve etter ADF sammenlignet med vestlig diett (15O-dihydrogenmonoksid (H2O) PET)
3. For å bestemme effekten av ADF sammenlignet med vestlig kosthold på insulinfølsomhet i skjelettmuskulatur, lever og fettvev (hyperinsulinemisk-euglykemisk klemme)
4. For å måle myokard ekstern effektivitet (MEE) etter ADF sammenlignet med vestlig diett (11C-acetat PET)
5. For å måle hjertemetabolisme av fettsyrer og glukose etter ADF sammenlignet med vestlig diett (henholdsvis 11C-palmitat og fluor-18-fluorodeoksyglukose (18F-FDG) PET)
6. For å måle cerebral perfusjon etter ADF versus vestlig diett (15O-H2O PET)
7. For å vurdere insulinsignalering i skjelettmuskulatur og fettvev etter ADF sammenlignet med vestlig kosthold (muskel- og fettbiopsier)
8. For å karakterisere daglige tidsrelaterte endringer i fettsyrer, glukose og ketonlegemer i løpet av tre uker med ADF

Metoder

Studien vil bli utført som en randomisert, kontrollert crossover-studie med 16 insulinresistente forsøkspersoner med overvekt (BMI: 28-40 kg/m2) i alderen 55-70 år.

Før igangsetting av studien vil forsøkspersonene gå gjennom et screeningbesøk i uforstyrrede omgivelser ved Aarhus Universitetssykehus, hvor forsøkspersonene kan gi sitt informerte samtykke dersom de ønsker å delta i studien. På forhånd er de informert om at de har rett til å ta med ledsager til besøket. Etter signert samtykke vil det bli en samtale om forsøkspersonenes helse, det vil bli tatt blodprøver, målt høyde, vekt og blodtrykk, samt utført EKG. I tillegg vil det bli utført en transthorax ekkokardiografi for å utelukke strukturell hjertesykdom.

Hvis inklusjonskriteriene fortsatt er oppfylt og eksklusjonskriteriene ikke er det, vil forsøkspersonene bli bedt om å faste i 36 timer fra kl. på dag -3 som en innkjøringsperiode for å sikre at de kan møte tidsskjemaet for faste. Etter dette må de gjennom to studieperioder på hver tredje uke, hvor intervensjonene er henholdsvis ADF og vestlig kosthold (ingen restriksjoner), i tilfeldig rekkefølge. En utvaskingsperiode på én uke følger den første studieperioden før forsøkspersonene går over til den andre studieperioden. Fagene vil ca. en gang i uken kontaktes på telefon for å sikre overholdelse av ADF-regimet.

Ved starten av den første studieperioden og ved slutten av hver studieperiode vil det bli tatt blodprøver, og det vil bli tatt en 24-timers urinprøve, hvor all urin produsert i løpet av en dag samles av forsøkspersonen i en plastikk. kan til formålet. Urinen blir ødelagt etter analysen. Forsøkspersonene vil også bli spurt om risikofaktorer for osteoporose.

I begge studieperiodene vil konsentrasjonen av ketonlegemer bli målt av forsøkspersonene to ganger daglig (07.00 og 19.00) med ketonstrimler på en håndholdt glukosemåler hjemme. Hvis forsøkspersoner øker mindre enn 0,3 millimolar (mM) i ketonkroppsnivåer etter en uke med ADF (som et uttrykk for manglende overholdelse av dietten), vil de droppe ut av studien uten videre oppfølging. Ved slutten av hver studieperiode vil forsøkspersonene få laget en ketonprofil med 6 målinger/dag over tre dager.

Etter hver studieperiode gjennomgår forsøkspersonene en eksamensdag med PET/CT-skanning og ulike laboratorieundersøkelser. I 72 timer frem til eksamensdagene vil forsøkspersonene bli bedt om å unngå alkohol og hard fysisk aktivitet. De vil få overvåket fysisk aktivitet med aktivitetsmåler (FitBit Charge 2), samt blodtrykk/vaskulær stivhet med 24-timers blodtrykksmåler. I tillegg vil de bli bedt om å faste fra kl. kvelden før begge eksamensdager.