Wpływ przerywanego postu na insulinooporność, metabolizm serca i perfuzję mózgową

Tło

Ciała ketonowe są wytwarzane w wątrobie jako paliwo alternatywne, gdy poziom glukozy we krwi jest niski, na przykład podczas diet wysokotłuszczowych o niskiej zawartości węglowodanów, długotrwałego ograniczenia kalorii lub po forsownych ćwiczeniach. Ciała ketonowe z krwi są łatwo wchłaniane przez tkanki energochłonne, takie jak serce i mózg, gdzie są utleniane w celu wytworzenia energii w postaci trifosforanu adenozyny (ATP).

Produkcja ATP poprzez utlenianie ciał ketonowych wymaga mniej tlenu na mol wytworzonego ATP niż utlenianie kwasów tłuszczowych, dlatego ciała ketonowe zostały nazwane „superpaliwem”. Ponieważ pacjenci z insulinoopornością i/lub niewydolnością serca charakteryzują się zmniejszonym wychwytem glukozy w tkance serca, a wytwarzanie ATP poprzez utlenianie kwasów tłuszczowych wymaga tlenu, podwyższony poziom ciał ketonowych we krwi (hiperketonemia) ma zatem potencjał zmniejszenia chorobowości związanej z niedokrwieniem mięśnia sercowego u osób z insulinoopornością, cukrzycą typu 2 i chorobą niedokrwienną serca.

Badacze wykazali wcześniej, że serce łatwo przełącza się z konsumpcji glukozy na ciało ketonowe, gdy poziom ciał ketonowych gwałtownie wzrasta w wyniku wlewu, co skutkuje 50% redukcją zużycia glukozy przez serce. Oprócz przypuszczalnego korzystnego wpływu na zużycie tlenu, badacze zaobserwowali również wyraźny wzrost pojemności minutowej serca; wyniki, które następnie potwierdzili w badaniach pacjentów z niewydolnością serca, w których zaobserwowano liniową zależność dawka-odpowiedź między poziomem ciał ketonowych a pojemnością minutową serca.

Ograniczenie kalorii (CR) to termin używany do określenia ciągłego ograniczania energii stanowiącej 30% lub więcej podstawowego zapotrzebowania energetycznego. Konsekwentnie i co nie jest zaskakujące, wykazano, że CR sprzyja utracie wagi, ale także zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Jednak CR wiąże się z kilkoma działaniami niepożądanymi, w tym zmniejszoną masą kostną i gęstością mineralną kości oraz względną leukopenią, co może potencjalnie zwiększać ryzyko infekcji. Ponadto osoby stosujące diety CR uskarżają się na głód, drażliwość i obniżoną koncentrację. Skutkuje to niskim i często nietrwałym, długoterminowym wskaźnikiem sukcesu.

Intermittent fasting (IF) to termin opisujący różne wzorce żywieniowe, które obejmują całkowite lub częściowe ograniczenie podaży energii w różnych okresach czasu i w określonych odstępach czasu. Wykazano, że IF daje mniej więcej takie same korzystne efekty jak CR. IF powoduje utratę masy ciała, gdyż spożycie kalorii w dni bez postu nie rekompensuje w pełni deficytu kalorii w dniach postu. Istnieją różne formy IF, w tym dieta 5: 2, całkowity post na drugi dzień (ADF), zmodyfikowany ADF i karmienie ograniczone czasowo. Jednak dopiero przy diecie 5:2 i pełnym ADF okresy głodowe przekraczają 20 godzin, co ma poważne konsekwencje dla środowiska hormonalnego i metabolicznego osób poszczących. Poszczenie przez 20 godzin lub dłużej skutkuje niskim poziomem glukozy we krwi i prawie całkowitym zahamowaniem wydzielania insuliny. Pobudza ketogenezę w wątrobie i lipolizę w tkance tłuszczowej z uwalnianiem kwasów tłuszczowych jako substratu do tworzenia ciał ketonowych. Jest to tak zwana „zmiana metaboliczna”, której rzadko doświadcza większość osób w świecie zachodnim, w tym osoby na diecie CR. Wykazano, że zmiana metaboliczna podczas IF poprawia wrażliwość na insulinę i zapewnia utratę masy ciała; nawet w większym stopniu niż w CR. Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że te same korzyści z CR można osiągnąć, stosując schemat IF, ale tylko ten drugi wywołuje hiperketonemię z towarzyszącymi, przypuszczalnymi korzyściami sercowymi. Wykazano również, że podwyższony poziom ciał ketonowych poprawia funkcje poznawcze u pacjentów z zaburzeniami poznawczymi lub łagodną chorobą Alzheimera. Można to potencjalnie wytłumaczyć zwiększoną perfuzją naczyń krwionośnych mózgu, co obserwuje się w ketozie.

PET/CT to nieinwazyjna metoda obrazowania, która ma ugruntowaną pozycję w onkologicznej ocenie stopnia zaawansowania i monitorowaniu leczenia. Technika ta nadaje się również do śledzenia losów metabolitów, ponieważ większość substancji lub metabolitów można znakować odpowiednim izotopem PET. PET ma wystarczającą rozdzielczość przestrzenną i czasową, aby umożliwić bezpośrednie ilościowe określenie np. szybkości wychwytu i utleniania, i został z powodzeniem wykorzystany przez dział badaczy do oceny wydolności serca, zużycia tlenu i metabolizmu kwasów tłuszczowych. Obecnie badacze są w trakcie walidacji nowo opracowanego ketonowego znacznika PET 11C-3-OHB jako radioznacznika do badań na ludziach. Znacznik umożliwi wykrywanie zmian w biodystrybucji i kinetyce ciał ketonowych zarówno podczas diet zachodnich, jak i podczas postów typu ADF.

Zamiar

Celem projektu badawczego jest zbadanie, czy post przerywany w postaci trzytygodniowego ADF poprawia insulinooporność, a także funkcję pompy serca i metabolizm substratów w porównaniu z trzema tygodniami regularnej diety zachodniej. Ponadto badacze chcą zbadać perfuzję w mózgu, która, jak wykazano, jest zwiększona podczas ketozy. Zastosowane zostaną najnowocześniejsze techniki znaczników PET/CT oraz dobrze znane metody kinetyki stanu stacjonarnego dla glukozy i kwasów tłuszczowych. Wyniki badań pozwolą wyjaśnić, czy ADF powinien być zalecany w niefarmakologicznej profilaktyce i leczeniu insulinooporności, cukrzycy typu 2 i niewydolności serca, a także możliwy wzrost perfuzji mózgu poprawiający funkcje poznawcze u tych pacjentów.

Cele szczegółowe:

1. Aby zmierzyć wychwyt sercowy i metabolizm hydroksymaślanu po ADF w porównaniu z dietą zachodnią (11C-3-OHB PET)
2. Pomiar perfuzji mięśnia sercowego i rezerwy przepływu po ADF w porównaniu z dietą zachodnią (15O-diwodorotlenek (H2O) PET)
3. Określenie wpływu ADF w porównaniu z dietą zachodnią na wrażliwość na insulinę w mięśniach szkieletowych, wątrobie i tkance tłuszczowej (klamra hiperinsulinemiczno-euglikemiczna)
4. Aby zmierzyć zewnętrzną wydajność mięśnia sercowego (MEE) po ADF w porównaniu z dietą zachodnią (11C-octan PET)
5. Pomiar metabolizmu kwasów tłuszczowych i glukozy w sercu po ADF w porównaniu z dietą zachodnią (odpowiednio 11C-palmitynian i 18-fluorodeoksyglukoza (18F-FDG) PET)
6. Aby zmierzyć perfuzję mózgową po ADF w porównaniu z dietą zachodnią (15O-H2O PET)
7. Ocena sygnalizacji insulinowej w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej po ADF w porównaniu z dietą zachodnią (biopsja mięśni i tłuszczu)
8. Aby scharakteryzować dzienne zmiany związane z czasem w kwasach tłuszczowych, glukozie i ciałach ketonowych podczas trzech tygodni ADF

Metody

Badanie zostanie przeprowadzone jako randomizowane, kontrolowane badanie krzyżowe z udziałem 16 osób z insulinoopornością i nadwagą (BMI: 28-40 kg/m2) w wieku 55-70 lat.

Przed rozpoczęciem badania uczestnicy przejdą wizytę przesiewową w niezakłóconym otoczeniu w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus, gdzie będą mogli wyrazić świadomą zgodę na udział w badaniu. Wcześniej są informowani, że mają prawo przyprowadzić osobę towarzyszącą na wizytę. Po podpisaniu zgody odbędzie się rozmowa na temat stanu zdrowia badanych, pobranie krwi, pomiar wzrostu, masy ciała i ciśnienia krwi oraz wykonanie EKG. Ponadto zostanie wykonana echokardiografia przezklatkowa w celu wykluczenia strukturalnej choroby serca.

Jeśli kryteria włączenia są nadal spełnione, a kryteria wykluczenia nie, badani zostaną poinstruowani, aby pościć przez 36 godzin od godziny 19:00. w dniu -3 jako okres przygotowawczy, aby upewnić się, że mogą dotrzymać harmonogramu postu. Następnie muszą przejść przez dwa okresy nauki co trzy tygodnie, gdzie interwencje to odpowiednio ADF i dieta zachodnia (bez ograniczeń), w przypadkowej kolejności. Okres wymywania trwający jeden tydzień następuje po pierwszym okresie badania, zanim badani przejdą do drugiego okresu badania. Przedmioty będą ok. raz w tygodniu kontakt telefoniczny w celu zapewnienia zgodności z reżimem ADF.

Na początku pierwszego okresu badania i na koniec każdego okresu badania zostaną pobrane próbki krwi oraz zostanie wykonana dobowa próbka moczu, podczas której cały mocz wyprodukowany w ciągu jednego dnia zostanie zebrany przez badanego do plastikowego pojemnika może w tym celu. Po analizie mocz jest niszczony. Badani zostaną również zapytani o czynniki ryzyka osteoporozy.

W obu okresach badawczych badani będą mierzyć stężenie ciał ketonowych dwa razy dziennie (7:00 i 19:00) za pomocą pasków ketonowych na ręcznym glukometrze w domu. Jeśli po tygodniu stosowania ADF u badanych wzrośnie mniej niż 0,3 milimola (mM) stężenia ciał ketonowych (jako wyraz nieprzestrzegania diety), wypadną oni z badania bez dalszej obserwacji. Pod koniec każdego okresu badania, badani otrzymają profil ketonowy z 6 pomiarami dziennie przez trzy dni.

Po każdym okresie badania badani przechodzą dzień badania ze skanami PET/CT i różnymi badaniami laboratoryjnymi. Przez 72 godziny do dnia egzaminu badani będą proszeni o unikanie alkoholu i forsownej aktywności fizycznej. Ich aktywność fizyczna będzie monitorowana za pomocą miernika aktywności (FitBit Charge 2), a ciśnienie krwi/sztywność naczyń za pomocą 24-godzinnego ciśnieniomierza. Ponadto zostaną poproszeni o poszczenie od godz. wieczorem przed obydwoma dniami egzaminacyjnymi.