Efeitos do Jejum Intermitente na Resistência à Insulina, Metabolismo Cardíaco e Perfusão Cerebral

Fundo

Os corpos cetônicos são produzidos no fígado como um combustível alternativo quando os níveis de glicose no sangue estão baixos, como durante dietas com baixo teor de carboidratos e alto teor de gordura, restrição calórica prolongada ou após exercícios extenuantes. Os corpos cetônicos do sangue são facilmente absorvidos pelos tecidos consumidores de energia, como o coração e o cérebro, onde são oxidados para produzir energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP).

A produção de ATP pela oxidação de corpos cetônicos requer menos oxigênio por mol de ATP produzido do que a oxidação de ácidos graxos e, portanto, os corpos cetônicos foram chamados de "supercombustível". Como os pacientes com resistência à insulina e/ou insuficiência cardíaca são caracterizados por uma diminuição da captação de glicose no tecido cardíaco, e como a produção de ATP pela oxidação de ácidos graxos exige oxigênio, um nível elevado de corpos cetônicos no sangue (hipercetonemia) tem, portanto, o potencial para reduzir a morbidade relacionada à isquemia miocárdica em indivíduos com resistência à insulina, diabetes tipo 2 e doença cardíaca isquêmica.

Os pesquisadores demonstraram anteriormente que o coração muda facilmente de glicose para consumo de corpos cetônicos quando os níveis de corpos cetônicos são rapidamente aumentados por uma infusão, resultando em uma redução de 50% no consumo cardíaco de glicose. Além dos presumidos efeitos benéficos no consumo de oxigênio, os pesquisadores também observaram um aumento acentuado no débito cardíaco; achados que eles posteriormente confirmaram com estudos de pacientes com insuficiência cardíaca em que foi observada uma relação dose-resposta linear entre o nível de corpos cetônicos e o débito cardíaco.

Restrição calórica (CR) é um termo usado para restrição contínua de energia representando 30% ou mais da necessidade básica de energia. A RC demonstrou consistentemente e não surpreendentemente promover a perda de peso, mas também reduzir o risco de doenças cardiovasculares. No entanto, a RC está associada a vários efeitos colaterais, incluindo diminuição da massa óssea e da densidade mineral óssea e leucopenia relativa, o que pode potencialmente aumentar o risco de infecções. Além disso, indivíduos submetidos a dietas CR queixam-se de fome, irritabilidade e diminuição da concentração. Isso resulta em uma taxa de sucesso de longo prazo baixa e muitas vezes não duradoura.

Jejum intermitente (JI) é um termo que descreve diferentes padrões alimentares que envolvem limitação total ou parcial da ingestão de energia em diferentes períodos de tempo e em intervalos de tempo específicos. Foi demonstrado que o FI resulta em aproximadamente os mesmos efeitos benéficos que o CR. O JI causa perda de peso, pois a ingestão calórica nos dias sem jejum não compensa totalmente o déficit calórico nos dias com jejum. Existem várias formas de JI, incluindo dieta 5:2, jejum completo em dias alternados (ADF), ADF modificado e alimentação com restrição de tempo. No entanto, é apenas durante a dieta 5:2 e a ADF completa que os períodos de jejum ultrapassam as 20 horas, o que tem consequências importantes para o ambiente hormonal e metabólico dos jejuadores. O jejum de 20 horas ou mais resulta em baixos níveis de glicose no sangue e uma inibição quase completa da secreção de insulina. Estimula a cetogênese no fígado e a lipólise no tecido adiposo com liberação de ácidos graxos como substrato para a formação de cetonas. Esta é a chamada "mudança metabólica" que a maioria dos indivíduos no mundo ocidental, incluindo pessoas na dieta CR, raramente experimenta. A mudança metabólica durante o IF demonstrou melhorar a sensibilidade à insulina e proporcionar perda de peso; mesmo em maior extensão do que durante CR. No geral, parece que os mesmos benefícios da RC podem ser alcançados pelo exercício de um regime de IF, mas apenas o último desencadeia hipercetonemia com os presumidos benefícios cardíacos associados. Um nível aumentado de corpos cetônicos também demonstrou melhorar a função cognitiva em pacientes com cognição prejudicada ou doença de Alzheimer leve. Isso pode ser potencialmente explicado por um aumento da perfusão nos vasos sanguíneos do cérebro, que é visto na cetose.

A PET/CT é uma modalidade de imagem não invasiva bem estabelecida no estadiamento oncológico e no monitoramento do tratamento. A técnica também é adequada para rastrear o destino dos metabólitos, pois a maioria das substâncias ou metabólitos pode ser marcada por um isótopo PET adequado. O PET tem resolução espacial e temporal suficiente para permitir a quantificação direta de, por exemplo, taxas de absorção e oxidação e tem sido usado com sucesso pelo departamento de investigadores para avaliar a eficiência do coração, consumo de oxigênio e metabolismo de ácidos graxos. Atualmente, os pesquisadores estão no processo de validação do recém-desenvolvido marcador de cetona PET 11C-3-OHB como um radiotraçador para estudos em humanos. O traçador permitirá detectar alterações na biodistribuição e na cinética dos corpos cetônicos durante as dietas ocidentais e durante os regimes de jejum, como o ADF.

Propósito

O objetivo do projeto de estudo é investigar se o jejum intermitente na forma de três semanas de ADF melhora a resistência à insulina, bem como a função da bomba cardíaca e o metabolismo do substrato em comparação com três semanas de dieta ocidental regular. Além disso, os investigadores desejam examinar a perfusão no cérebro, que se mostrou aumentada durante a cetose. Técnicas de rastreamento de PET/CT de última geração e métodos de cinética de estado estacionário bem estabelecidos para glicose e ácidos graxos serão aplicados. Os resultados do estudo ajudarão a esclarecer se o ADF deve ser recomendado na profilaxia não farmacológica e tratamento da resistência à insulina, diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca, bem como um possível aumento da perfusão cerebral melhorando a função cognitiva nesses pacientes.

Objetivos específicos:

1. Para medir a captação cardíaca e o metabolismo do hidroxibutirato após ADF versus dieta ocidental (11C-3-OHB PET)
2. Para medir a perfusão miocárdica e a reserva de fluxo após ADF em comparação com a dieta ocidental (PET de monóxido de dihidrogênio 15O (H2O))
3. Determinar o efeito do ADF em comparação com a dieta ocidental na sensibilidade à insulina no músculo esquelético, fígado e tecido adiposo (clampador hiperinsulinêmico-euglicêmico)
4. Para medir a eficiência externa do miocárdio (MEE) após ADF em comparação com a dieta ocidental (11C-acetato PET)
5. Para medir o metabolismo cardíaco de ácidos graxos e glicose após ADF em comparação com a dieta ocidental (11C-palmitato e flúor-18-fluorodesoxiglicose (18F-FDG) PET, respectivamente)
6. Para medir a perfusão cerebral após ADF versus dieta ocidental (15O-H2O PET)
7. Avaliar a sinalização da insulina no músculo esquelético e no tecido adiposo após ADF em comparação com a dieta ocidental (biópsias de músculo e gordura)
8. Caracterizar as mudanças diárias relacionadas ao tempo em ácidos graxos, glicose e corpos cetônicos durante três semanas de ADF

Métodos

O estudo será conduzido como um estudo cruzado randomizado e controlado com 16 indivíduos resistentes à insulina com excesso de peso (IMC: 28-40 kg/m2) com idades entre 55-70 anos.

Antes de iniciar o estudo, os sujeitos passarão por uma visita de triagem em um ambiente tranquilo no Aarhus University Hospital, onde os sujeitos podem dar seu consentimento informado se desejarem participar do estudo. De antemão, eles são informados de que têm o direito de trazer um acompanhante para a visita. Após o consentimento assinado, haverá uma conversa sobre a saúde dos sujeitos, amostras de sangue serão coletadas, altura, peso e pressão arterial medidos e um ECG será realizado. Além disso, uma ecocardiografia transtorácica será realizada para descartar doença cardíaca estrutural.

Se os critérios de inclusão ainda forem atendidos e os critérios de exclusão não, os sujeitos serão instruídos a jejuar por 36 horas a partir das 19h. no dia -3 como um período inicial para garantir que eles possam cumprir o cronograma de jejum. Após isso, devem passar por dois períodos de estudo a cada três semanas, onde as intervenções são ADF e dieta ocidental (sem restrições), respectivamente, em ordem aleatória. Um período de washout de uma semana segue o primeiro período de estudo antes que os indivíduos passem para o segundo período de estudo. Os assuntos serão aprox. uma vez por semana ser contatado por telefone para garantir a adesão ao regime ADF.

No início do primeiro período de estudo e no final de cada período de estudo, serão coletadas amostras de sangue, e será realizada uma amostra de urina de 24 horas, onde toda a urina produzida em um dia será coletada pelo sujeito em um saco plástico pode para o efeito. A urina é destruída após a análise. Os participantes também serão questionados sobre os fatores de risco para a osteoporose.

Em ambos os períodos de estudo, a concentração de corpos cetônicos será medida pelos sujeitos duas vezes ao dia (7h e 19h) com tiras de cetona em um medidor de glicose portátil em casa. Se os indivíduos aumentarem menos de 0,3 milimolar (mM) nos níveis de corpos cetônicos após uma semana de ADF (como uma expressão de não adesão à dieta), eles abandonarão o estudo sem mais acompanhamento. No final de cada período de estudo, os indivíduos terão um perfil de cetona feito com 6 medições/dia durante três dias.

Após cada período de estudo, os indivíduos passam por um dia de exame com PET/CT e vários exames laboratoriais. Por 72 horas até os dias do exame, os participantes serão orientados a evitar álcool e atividades físicas extenuantes. Eles terão sua atividade física monitorada com um medidor de atividade (FitBit Charge 2), assim como a pressão arterial/rigidez vascular com um monitor de pressão arterial 24 horas. Além disso, eles serão solicitados a jejuar a partir das 22h. na noite anterior a ambos os dias de exame.