Effekter av intermittent fasta på insulinresistens, hjärtmetabolism och cerebral perfusion

Bakgrund

Ketonkroppar produceras i levern som ett alternativt bränsle när blodsockernivåerna är låga, till exempel under dieter med hög fetthalt och lågkolhydrat, långvarig kalorirestriktion eller efter ansträngande träning. Ketonkroppar från blodet absorberas lätt av energiförbrukande vävnader som hjärtat och hjärnan, där de oxideras för att producera energi i form av adenosintrifosfat (ATP).

ATP-produktion genom oxidation av ketonkroppar kräver mindre syre per mol producerad ATP än fettsyraoxidation, och därför har ketonkroppar kallats ett "superbränsle". Eftersom patienter med insulinresistens och/eller hjärtsvikt kännetecknas av ett minskat glukosupptag i hjärtvävnaden, och eftersom ATP-produktion genom fettsyraoxidation är syrekrävande, har därför en förhöjd nivå av ketonkroppar i blodet (hyperketonemi) potential att minska myokardischemi-relaterad sjuklighet hos individer med insulinresistens, typ 2-diabetes och ischemisk hjärtsjukdom.

Utredarna har tidigare visat att hjärtat lätt växlar från glukos- till ketonkroppskonsumtion när ketonkroppsnivåerna snabbt ökas genom en infusion, vilket resulterar i en 50% minskning av hjärtglukosförbrukningen. Utöver de förmodade fördelaktiga effekterna på syreförbrukningen, observerade forskarna också en markant ökning av hjärtminutvolymen; fynd som de sedan bekräftade med studier av hjärtsviktspatienter där ett linjärt dos-responssamband mellan nivån av ketonkroppar och hjärtminutvolym observerades.

Kalorirestriktion (CR) är en term som används för kontinuerlig energibegränsning som representerar 30 % eller mer av det grundläggande energibehovet. CR har konsekvent och inte överraskande visat sig främja viktminskning men också minska risken för hjärt-kärlsjukdom. CR är dock associerat med flera biverkningar, inklusive minskad benmassa och bentäthet, och relativ leukopeni, vilket potentiellt kan öka risken för infektioner. Dessutom klagar individer som genomgår CR-dieter över hunger, irritabilitet och minskad koncentration. Detta resulterar i en låg, och ofta icke bestående, långsiktig framgångsfrekvens.

Intermittent fasting (IF) är en term som beskriver olika kostmönster som innebär fullständig eller partiell begränsning av energiintaget vid olika tidsperioder och vid specifika tidsintervall. IF har visat sig resultera i ungefär samma fördelaktiga effekter som CR. IF orsakar en viktnedgång, då kaloriintaget dagarna utan fasta inte fullt ut kompenserar för kaloriunderskottet dagar med fasta. Olika former av IF finns, inklusive 5:2-diet, fullständig fasta på varannan dag (ADF), modifierad ADF och tidsbegränsad matning. Det är dock först under 5:2-dieten och den fullständiga ADF som fasteperioderna överstiger 20 timmar, vilket får stora konsekvenser för de fastande personernas hormonella och metabola miljö. Fasta i 20 timmar eller mer resulterar i låga blodsockernivåer och en nästan fullständig hämning av insulinutsöndringen. Det stimulerar ketogenes i levern och lipolys i fettvävnad med frisättning av fettsyror som substrat för bildandet av ketoner. Detta är det så kallade "metaboliska skiftet" som de flesta individer i västvärlden, inklusive personer på CR-dieten, sällan upplever. Den metaboliska förändringen under IF har visat sig förbättra insulinkänsligheten och ge viktminskning; även i större utsträckning än under CR. Sammantaget verkar det som att samma fördelar med CR kan uppnås genom att träna en IF-kur, men endast den senare utlöser hyperketonemi med tillhörande, förmodade, hjärtfördelar. En ökad nivå av ketonkroppar har också visat sig förbättra kognitiv funktion hos patienter med nedsatt kognition eller mild Alzheimers sjukdom. Detta kan potentiellt förklaras av en ökad perfusion i hjärnans blodkärl, vilket ses vid ketos.

PET/CT är en icke-invasiv avbildningsmodalitet som är väletablerad inom onkologisk stadieindelning och behandlingsövervakning. Tekniken är också lämplig för att spåra metaboliters öde, eftersom de flesta ämnen eller metaboliter kan märkas med en lämplig PET-isotop. PET har tillräcklig rumslig och tidsmässig upplösning för att möjliggöra direkt kvantifiering av t.ex. upptag och oxidationshastigheter och har framgångsrikt använts av utredarnas avdelning för att bedöma hjärteffektivitet, syreförbrukning och fettsyrametabolism. För närvarande håller utredarna på att validera det nyutvecklade keton-PET-spårämnet 11C-3-OHB som ett radiospårämne för studier på människa. Spårämnet kommer att göra det möjligt att upptäcka förändringar i biodistribution och kinetik hos ketonkroppar under både västerländska dieter och under fastekurer som ADF.

Syfte

Syftet med studieprojektet är att undersöka om intermittent fasta i form av tre veckors ADF förbättrar insulinresistens, såväl som hjärtpumpfunktionen och substratmetabolismen jämfört med tre veckors vanlig västerländsk kost. Dessutom vill utredarna undersöka perfusionen i hjärnan, som har visat sig öka under ketos. State-of-the-vetenskap PET/CT-spårtekniker och väletablerade steady-state kinetikmetoder för glukos och fettsyror kommer att tillämpas. Studieresultaten kommer att hjälpa till att klargöra om ADF bör rekommenderas vid icke-farmakologisk profylax och behandling av insulinresistens, typ 2-diabetes och hjärtsvikt, samt en möjlig ökning av hjärnperfusion som förbättrar den kognitiva funktionen hos dessa patienter.

Specifika mål:

1. För att mäta hjärtupptag och metabolism av hydroxibutyrat efter ADF kontra västerländsk kost (11C-3-OHB PET)
2. För att mäta myokardperfusion och flödesreserv efter ADF jämfört med västerländsk kost (15O-divätemonoxid (H2O) PET)
3. För att bestämma effekten av ADF jämfört med västerländsk kost på insulinkänslighet i skelettmuskulatur, lever och fettvävnad (hyperinsulinemisk-euglykemisk klämma)
4. För att mäta myokardial extern effektivitet (MEE) efter ADF jämfört med västerländsk kost (11C-acetat PET)
5. Att mäta hjärtmetabolism av fettsyror och glukos efter ADF jämfört med västerländsk kost (11C-palmitat respektive fluor-18-fluordeoxiglukos (18F-FDG) PET)
6. För att mäta cerebral perfusion efter ADF kontra västerländsk kost (15O-H2O PET)
7. Att bedöma insulinsignalering i skelettmuskulatur och fettvävnad efter ADF jämfört med västerländsk kost (muskel- och fettbiopsier)
8. För att karakterisera dagliga tidsrelaterade förändringar i fettsyror, glukos och ketonkroppar under tre veckors ADF

Metoder

Studien kommer att genomföras som en randomiserad, kontrollerad crossover-studie med 16 insulinresistenta försökspersoner med övervikt (BMI: 28-40 kg/m2) i åldern 55-70 år.

Innan studien påbörjas kommer försökspersonerna att genomgå ett screeningbesök i ostörd miljö på Aarhus Universitetssjukhus, där försökspersonerna kan ge sitt informerade samtycke om de vill delta i studien. I förväg informeras de om att de har rätt att ta med en skötare till besöket. Efter undertecknat samtycke blir det ett samtal om försökspersonernas hälsa, blodprov tas, längd, vikt och blodtryck mäts och EKG görs. Dessutom kommer en transthorax ekokardiografi att utföras för att utesluta strukturell hjärtsjukdom.

Om inklusionskriterierna fortfarande är uppfyllda och uteslutningskriterierna inte är det, kommer försökspersonerna att instrueras att fasta i 36 timmar från 19.00. på dag -3 som en inkörningsperiod för att se till att de klarar tidsschemat för fastan. Efter detta ska de gå igenom två studieperioder på var tredje vecka, där insatserna är ADF respektive västerländsk kost (inga restriktioner) i slumpmässig ordning. En tvättperiod på en vecka följer efter den första studieperioden innan försökspersonerna går över till den andra studieperioden. Ämnena kommer ca. en gång i veckan kontaktas per telefon för att säkerställa överensstämmelse med ADF-regimen.

I början av den första studieperioden och i slutet av varje studieperiod kommer blodprov att tas, och ett 24-timmars urinprov kommer att tas, där all urin som produceras under en dag samlas upp av försökspersonen i en plast kan för ändamålet. Urinen förstörs efter analysen. Försökspersoner kommer också att tillfrågas om riskfaktorer för osteoporos.

Under båda studieperioderna kommer koncentrationen av ketonkroppar att mätas av försökspersonerna två gånger dagligen (07.00 och 19.00) med ketonremsor på en handhållen glukosmätare hemma. Om försökspersonerna ökar mindre än 0,3 millimolar (mM) i ketonkroppsnivåer efter en veckas ADF (som ett uttryck för bristande efterlevnad av kosten), kommer de att hoppa av studien utan ytterligare uppföljning. I slutet av varje studieperiod kommer försökspersonerna att få en ketonprofil gjord med 6 mätningar/dag under tre dagar.

Efter varje studieperiod genomgår försökspersonerna en undersökningsdag med PET/CT-undersökningar och olika laboratorieundersökningar. Under 72 timmar fram till undersökningsdagarna kommer försökspersonerna att uppmanas att undvika alkohol och ansträngande fysisk aktivitet. De kommer att få sin fysiska aktivitet övervakad med en aktivitetsmätare (FitBit Charge 2), samt blodtryck/kärlstelhet med en 24-timmars blodtrycksmätare. Dessutom kommer de att uppmanas att fasta från 22.00. kvällen före båda tentamensdagarna.