Effetti del digiuno intermittente sulla resistenza all'insulina, sul metabolismo cardiaco e sulla perfusione cerebrale

Sfondo

I corpi chetonici vengono prodotti nel fegato come combustibile alternativo quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi, come durante diete ricche di grassi e povere di carboidrati, restrizione calorica prolungata o dopo un intenso esercizio fisico. I corpi chetonici del sangue vengono facilmente assorbiti dai tessuti che consumano energia come il cuore e il cervello, dove vengono ossidati per produrre energia sotto forma di adenosina trifosfato (ATP).

La produzione di ATP per ossidazione dei corpi chetonici richiede meno ossigeno per mole di ATP prodotta rispetto all'ossidazione degli acidi grassi, e quindi i corpi chetonici sono stati definiti un "super combustibile". Poiché i pazienti con insulino-resistenza e/o insufficienza cardiaca sono caratterizzati da un ridotto assorbimento di glucosio nel tessuto cardiaco e poiché la produzione di ATP per ossidazione degli acidi grassi richiede ossigeno, un livello elevato di corpi chetonici nel sangue (iperchetonemia) ha quindi la potenziale per ridurre la morbilità correlata all'ischemia miocardica in soggetti con insulino-resistenza, diabete di tipo 2 e cardiopatia ischemica.

I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che il cuore passa facilmente dal consumo di glucosio a quello di corpi chetonici quando i livelli di corpi chetonici vengono rapidamente aumentati mediante un'infusione, con una conseguente riduzione del 50% del consumo di glucosio cardiaco. Oltre ai presunti effetti benefici sul consumo di ossigeno, i ricercatori hanno anche osservato un marcato aumento della gittata cardiaca; risultati che hanno successivamente confermato con studi su pazienti con insufficienza cardiaca in cui è stata osservata una relazione dose-risposta lineare tra il livello dei corpi chetonici e la gittata cardiaca.

La restrizione calorica (CR) è un termine utilizzato per la restrizione energetica continua che rappresenta il 30% o più del fabbisogno energetico di base. La CR ha costantemente e non sorprendentemente dimostrato di promuovere la perdita di peso ma anche di ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. Tuttavia, la CR è associata a diversi effetti collaterali, tra cui diminuzione della massa ossea e della densità minerale ossea e relativa leucopenia, che possono potenzialmente aumentare il rischio di infezioni. Inoltre, gli individui sottoposti a diete CR lamentano fame, irritabilità e diminuzione della concentrazione. Ciò si traduce in un tasso di successo a lungo termine basso e spesso non duraturo.

Il digiuno intermittente (IF) è un termine che descrive diversi modelli dietetici che comportano una limitazione completa o parziale dell'apporto energetico in diversi periodi di tempo e a intervalli di tempo specifici. È stato dimostrato che l'IF ha all'incirca gli stessi effetti benefici della CR. L'IF provoca una perdita di peso, poiché l'apporto calorico nei giorni senza digiuno non compensa completamente il deficit calorico nei giorni con digiuno. Esistono varie forme di IF, tra cui la dieta 5:2, il digiuno completo a giorni alterni (ADF), l'ADF modificato e l'alimentazione a tempo limitato. Tuttavia, è solo durante la dieta 5:2 e l'ADF completo che i periodi di digiuno superano le 20 ore, il che ha conseguenze importanti per l'ambiente ormonale e metabolico delle persone a digiuno. Il digiuno per 20 ore o più provoca bassi livelli di glucosio nel sangue e un'inibizione quasi completa della secrezione di insulina. Stimola la chetogenesi nel fegato e la lipolisi nel tessuto adiposo con rilascio di acidi grassi come substrato per la formazione di chetoni. Questo è il cosiddetto "spostamento metabolico" che la maggior parte delle persone nel mondo occidentale, comprese le persone che seguono una dieta CR, sperimentano raramente. È stato dimostrato che lo spostamento metabolico durante l'IF migliora la sensibilità all'insulina e favorisce la perdita di peso; anche in misura maggiore che durante CR. Nel complesso, sembra che gli stessi benefici della CR possano essere raggiunti esercitando un regime IF, ma solo quest'ultimo innesca l'iperchetonemia con i presunti benefici cardiaci associati. È stato anche dimostrato che un aumento del livello di corpi chetonici migliora la funzione cognitiva nei pazienti con disturbi cognitivi o lieve malattia di Alzheimer. Ciò può potenzialmente essere spiegato da un'aumentata perfusione nei vasi sanguigni del cervello, che si osserva nella chetosi.

La PET/TC è una modalità di imaging non invasiva ben consolidata nella stadiazione oncologica e nel monitoraggio del trattamento. La tecnica è adatta anche per tracciare il destino dei metaboliti, poiché la maggior parte delle sostanze o dei metaboliti può essere etichettata da un isotopo PET adatto. La PET ha una risoluzione spaziale e temporale sufficiente per consentire la quantificazione diretta, ad esempio, dei tassi di assorbimento e ossidazione ed è stata utilizzata con successo dal dipartimento dei ricercatori per valutare l'efficienza cardiaca, il consumo di ossigeno e il metabolismo degli acidi grassi. Attualmente, i ricercatori stanno convalidando il tracciante PET chetonico di nuova concezione 11C-3-OHB come radiotracciante per studi sull'uomo. Il tracciante consentirà di rilevare i cambiamenti nella biodistribuzione e nella cinetica dei corpi chetonici sia durante le diete occidentali che durante i regimi di digiuno come l'ADF.

Scopo

Lo scopo del progetto di studio è indagare se il digiuno intermittente sotto forma di tre settimane di ADF migliora la resistenza all'insulina, così come la funzione della pompa cardiaca e il metabolismo del substrato rispetto a tre settimane di dieta occidentale regolare. Inoltre, i ricercatori desiderano esaminare la perfusione nel cervello, che ha dimostrato di essere aumentata durante la chetosi. Verranno applicate tecniche di tracciamento PET/TC all'avanguardia e metodi di cinetica allo stato stazionario ben consolidati per il glucosio e gli acidi grassi. I risultati dello studio aiuteranno a chiarire se l'ADF debba essere raccomandato nella profilassi e nel trattamento non farmacologico dell'insulino-resistenza, del diabete di tipo 2 e dell'insufficienza cardiaca, nonché un possibile aumento della perfusione cerebrale migliorando la funzione cognitiva in questi pazienti.

Obiettivi specifici:

1. Per misurare l'assorbimento cardiaco e il metabolismo dell'idrossibutirrato dopo l'ADF rispetto alla dieta occidentale (11C-3-OHB PET)
2. Per misurare la perfusione miocardica e la riserva di flusso dopo ADF rispetto alla dieta occidentale (15O-monossido di diidrogeno (H2O) PET)
3. Per determinare l'effetto dell'ADF rispetto alla dieta occidentale sulla sensibilità all'insulina nel muscolo scheletrico, nel fegato e nel tessuto adiposo (pinza iperinsulinemico-euglicemica)
4. Per misurare l'efficienza esterna del miocardio (MEE) dopo ADF rispetto alla dieta occidentale (11C-acetato PET)
5. Per misurare il metabolismo cardiaco degli acidi grassi e del glucosio dopo l'ADF rispetto alla dieta occidentale (11C-palmitato e fluoro-18-fluorodesossiglucosio (18F-FDG) PET, rispettivamente)
6. Per misurare la perfusione cerebrale dopo ADF rispetto alla dieta occidentale (15O-H2O PET)
7. Per valutare la segnalazione dell'insulina nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo dopo l'ADF rispetto alla dieta occidentale (biopsie muscolari e adipose)
8. Per caratterizzare i cambiamenti giornalieri correlati al tempo negli acidi grassi, nel glucosio e nei corpi chetonici durante tre settimane di ADF

Metodi

Lo studio sarà condotto come studio incrociato randomizzato e controllato con 16 soggetti insulino-resistenti con sovrappeso (BMI: 28-40 kg/m2) di età compresa tra 55 e 70 anni.

Prima di iniziare lo studio, i soggetti passeranno attraverso una visita di screening in un ambiente indisturbato presso l'ospedale universitario di Aarhus, dove i soggetti possono dare il loro consenso informato se desiderano partecipare allo studio. In anticipo, vengono informati che hanno il diritto di portare un accompagnatore alla visita. Dopo il consenso firmato, ci sarà una conversazione sullo stato di salute dei soggetti, verranno prelevati campioni di sangue, misurati altezza, peso e pressione sanguigna ed eseguito un ECG. Inoltre, verrà eseguita un'ecocardiografia transtoracica per escludere cardiopatie strutturali.

Se i criteri di inclusione sono ancora soddisfatti e i criteri di esclusione non lo sono, i soggetti saranno istruiti a digiunare per 36 ore dalle 19:00. il giorno -3 come periodo di rodaggio per assicurarsi che possano rispettare il programma orario per il digiuno. Successivamente, devono passare attraverso due periodi di studio di tre settimane ciascuno, in cui gli interventi sono rispettivamente ADF e dieta occidentale (senza restrizioni), in ordine casuale. Un periodo di sospensione di una settimana segue il primo periodo di studio prima che i soggetti passino al secondo periodo di studio. I soggetti saranno ca. una volta alla settimana essere contattato telefonicamente per garantire la conformità al regime ADF.

All'inizio del primo periodo di studio e alla fine di ogni periodo di studio, verranno prelevati campioni di sangue e verrà eseguito un campione di urina delle 24 ore, dove tutta l'urina prodotta in un giorno verrà raccolta dal soggetto in un contenitore di plastica può allo scopo. L'urina viene distrutta dopo l'analisi. Ai soggetti verrà anche chiesto informazioni sui fattori di rischio per l'osteoporosi.

In entrambi i periodi di studio, la concentrazione di corpi chetonici sarà misurata dai soggetti due volte al giorno (7:00 e 19:00) con strisce chetoniche su un glucometro portatile a casa. Se i soggetti aumentano meno di 0,3 millimolari (mM) nei livelli di corpi chetonici dopo una settimana di ADF (come espressione di non conformità con la dieta), abbandoneranno lo studio senza ulteriore follow-up. Alla fine di ogni periodo di studio, i soggetti avranno un profilo chetonico realizzato con 6 misurazioni/giorno per tre giorni.

Dopo ogni periodo di studio, i soggetti vengono sottoposti a una giornata di esame con scansioni PET/TAC e vari esami di laboratorio. Per 72 ore fino ai giorni dell'esame, ai soggetti verrà chiesto di evitare alcol e attività fisica intensa. Avranno la loro attività fisica monitorata con un misuratore di attività (FitBit Charge 2), così come la pressione sanguigna/rigidità vascolare con un monitor della pressione sanguigna di 24 ore. Inoltre, verrà chiesto loro di digiunare dalle 22:00. la sera prima di entrambi i giorni d'esame.