Efectos del ayuno intermitente sobre la resistencia a la insulina, el metabolismo cardíaco y la perfusión cerebral

Fondo

Los cuerpos cetónicos se producen en el hígado como combustible alternativo cuando los niveles de glucosa en la sangre son bajos, como durante las dietas altas en grasas y bajas en carbohidratos, la restricción calórica prolongada o después de un ejercicio extenuante. Los cuerpos cetónicos de la sangre se absorben fácilmente en los tejidos que consumen energía, como el corazón y el cerebro, donde se oxidan para producir energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP).

La producción de ATP por oxidación de cuerpos cetónicos requiere menos oxígeno por mol de ATP producido que la oxidación de ácidos grasos y, por lo tanto, los cuerpos cetónicos se han denominado "supercombustible". Dado que los pacientes con resistencia a la insulina y/o insuficiencia cardíaca se caracterizan por una menor captación de glucosa en el tejido cardíaco, y dado que la producción de ATP por oxidación de ácidos grasos requiere oxígeno, un nivel elevado de cuerpos cetónicos en la sangre (hipercetonemia) por lo tanto tiene el potencial para reducir la morbilidad relacionada con la isquemia miocárdica en personas con resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y cardiopatía isquémica.

Los investigadores han demostrado previamente que el corazón cambia fácilmente de glucosa a consumo de cuerpos cetónicos cuando los niveles de cuerpos cetónicos aumentan rápidamente mediante una infusión, lo que da como resultado una reducción del 50 % en el consumo cardíaco de glucosa. Además de los presuntos efectos beneficiosos sobre el consumo de oxígeno, los investigadores también observaron un marcado aumento en el gasto cardíaco; hallazgos que posteriormente confirmaron con estudios de pacientes con insuficiencia cardíaca en los que se observó una relación dosis-respuesta lineal entre el nivel de cuerpos cetónicos y el gasto cardíaco.

La restricción calórica (RC) es un término utilizado para la restricción energética continua que representa el 30% o más del requerimiento básico de energía. Se ha demostrado de manera consistente y no sorprendente que la RC promueve la pérdida de peso, pero también reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la CR está asociada con varios efectos secundarios, que incluyen disminución de la masa ósea y la densidad mineral ósea, y leucopenia relativa, que puede aumentar potencialmente el riesgo de infecciones. Además, las personas que siguen dietas CR se quejan de hambre, irritabilidad y disminución de la concentración. Esto da como resultado una tasa de éxito a largo plazo baja y, a menudo, no duradera.

El ayuno intermitente (AI) es un término que describe diferentes patrones dietéticos que implican una limitación total o parcial de la ingesta de energía en diferentes períodos de tiempo y en intervalos de tiempo específicos. Se ha demostrado que IF produce aproximadamente los mismos efectos beneficiosos que CR. El IF provoca una pérdida de peso, ya que la ingesta calórica de los días sin ayuno no compensa totalmente el déficit calórico de los días con ayuno. Existen varias formas de IF, incluida la dieta 5:2, el ayuno completo en días alternos (ADF), ADF modificado y alimentación restringida en el tiempo. Sin embargo, es solo durante la dieta 5:2 y la ADF completa que los períodos de ayuno superan las 20 horas, lo que tiene consecuencias importantes para el entorno hormonal y metabólico de las personas en ayunas. El ayuno de 20 horas o más da como resultado niveles bajos de glucosa en sangre y una inhibición casi completa de la secreción de insulina. Estimula la cetogénesis en el hígado y la lipólisis en el tejido adiposo con liberación de ácidos grasos como sustrato para la formación de cetonas. Este es el llamado "cambio metabólico" que la mayoría de las personas en el mundo occidental, incluidas las personas que siguen la dieta CR, rara vez experimentan. Se ha demostrado que el cambio metabólico durante la IF mejora la sensibilidad a la insulina y proporciona pérdida de peso; incluso en mayor medida que durante CR. En general, parece que se pueden lograr los mismos beneficios de la CR ejerciendo un régimen de IF, pero solo este último desencadena hipercetonemia con los presuntos beneficios cardíacos asociados. También se ha demostrado que un mayor nivel de cuerpos cetónicos mejora la función cognitiva en pacientes con deterioro cognitivo o enfermedad de Alzheimer leve. Esto puede explicarse potencialmente por un aumento de la perfusión en los vasos sanguíneos del cerebro, que se observa en la cetosis.

PET/CT es una modalidad de imagen no invasiva que está bien establecida en la estadificación oncológica y el seguimiento del tratamiento. La técnica también es adecuada para rastrear el destino de los metabolitos, ya que la mayoría de las sustancias o metabolitos se pueden marcar con un isótopo de PET adecuado. La PET tiene una resolución espacial y temporal suficiente para permitir la cuantificación directa de, por ejemplo, las tasas de absorción y oxidación, y el departamento de investigadores la ha utilizado con éxito para evaluar la eficiencia cardíaca, el consumo de oxígeno y el metabolismo de los ácidos grasos. Actualmente, los investigadores están en proceso de validar el trazador PET de cetonas 11C-3-OHB recientemente desarrollado como radiotrazador para estudios en humanos. El marcador permitirá detectar cambios en la biodistribución y la cinética de los cuerpos cetónicos durante las dietas occidentales y durante los regímenes de ayuno como el ADF.

Objetivo

El objetivo del proyecto de estudio es investigar si el ayuno intermitente en forma de ADF de tres semanas mejora la resistencia a la insulina, así como la función de bomba cardíaca y el metabolismo de sustratos en comparación con tres semanas de dieta occidental regular. Además, los investigadores desean examinar la perfusión en el cerebro, que se ha demostrado que aumenta durante la cetosis. Se aplicarán técnicas de trazadores de PET/CT de última generación y métodos de cinética de estado estacionario bien establecidos para glucosa y ácidos grasos. Los resultados del estudio ayudarán a aclarar si ADF debe recomendarse en la profilaxis y el tratamiento no farmacológico de la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y la insuficiencia cardíaca, así como un posible aumento de la perfusión cerebral mejorando la función cognitiva en estos pacientes.

Objetivos específicos:

1. Para medir la captación cardíaca y el metabolismo del hidroxibutirato después de ADF versus dieta occidental (11C-3-OHB PET)
2. Medir la perfusión miocárdica y la reserva de flujo después de ADF en comparación con la dieta occidental (PET con 15O-monóxido de dihidrógeno (H2O))
3. Determinar el efecto de ADF en comparación con la dieta occidental sobre la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo (pinza hiperinsulinémica-euglucémica)
4. Para medir la eficiencia externa miocárdica (MEE) después de ADF en comparación con la dieta occidental (PET con 11C-acetato)
5. Medir el metabolismo cardíaco de los ácidos grasos y la glucosa después de la ADF en comparación con la dieta occidental (11C-palmitato y flúor-18-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) PET, respectivamente)
6. Para medir la perfusión cerebral después de ADF versus dieta occidental (15O-H2O PET)
7. Evaluar la señalización de insulina en músculo esquelético y tejido adiposo después de ADF en comparación con dieta occidental (biopsias de músculo y grasa)
8. Caracterizar los cambios diarios relacionados con el tiempo en ácidos grasos, glucosa y cuerpos cetónicos durante tres semanas de FDA

Métodos

El estudio se llevará a cabo como un estudio cruzado controlado y aleatorizado con 16 sujetos resistentes a la insulina con sobrepeso (IMC: 28-40 kg/m2) de 55 a 70 años de edad.

Antes de iniciar el estudio, los sujetos pasarán por una visita de selección en un entorno tranquilo en el Hospital Universitario de Aarhus, donde los sujetos pueden dar su consentimiento informado si desean participar en el estudio. Previamente se les informa que tienen derecho a traer un acompañante a la visita. Después de firmar el consentimiento, habrá una conversación sobre la salud de los sujetos, se tomarán muestras de sangre, se medirá la altura, el peso y la presión arterial, y se realizará un ECG. Además, se realizará una ecocardiografía transtorácica para descartar cardiopatía estructural.

Si aún se cumplen los criterios de inclusión y no los criterios de exclusión, se indicará a los sujetos que ayunen durante 36 horas desde las 7 p.m. en el día -3 como período de preparación para asegurarse de que puedan cumplir con el cronograma de ayuno. Luego de esto, deben pasar por dos periodos de estudio cada tres semanas, donde las intervenciones son ADF y dieta occidental (sin restricciones), respectivamente, en orden aleatorio. Un período de lavado de una semana sigue al primer período de estudio antes de que los sujetos pasen al segundo período de estudio. Los sujetos tendrán aprox. una vez a la semana ser contactado por teléfono para asegurar el cumplimiento del régimen ADF.

Al inicio del primer período de estudio y al final de cada período de estudio, se tomarán muestras de sangre y se realizará una muestra de orina de 24 horas, donde toda la orina producida en un día será recolectada por el sujeto en un recipiente de plástico. puede para el propósito. La orina se destruye después del análisis. También se preguntará a los sujetos sobre los factores de riesgo de osteoporosis.

En ambos períodos de estudio, los sujetos medirán la concentración de cuerpos cetónicos dos veces al día (7 a. m. y 7 p. m.) con tiras de cetona en un medidor de glucosa manual en el hogar. Si los sujetos aumentan menos de 0,3 milimolar (mM) en los niveles de cuerpos cetónicos después de una semana de ADF (como expresión de incumplimiento de la dieta), abandonarán el estudio sin más seguimiento. Al final de cada período de estudio, los sujetos tendrán un perfil de cetonas realizado con 6 mediciones/día durante tres días.

Después de cada período de estudio, los sujetos se someten a un día de examen con tomografías PET/CT y varios exámenes de laboratorio. Durante 72 horas hasta los días de examen, se les pedirá a los sujetos que eviten el alcohol y la actividad física extenuante. Se les controlará la actividad física con un medidor de actividad (FitBit Charge 2), así como la presión arterial/rigidez vascular con un tensiómetro de 24 horas. Además, se les pedirá que ayunen de 10 p.m. la noche anterior a los dos días de examen.