Влияние прерывистого голодания на инсулинорезистентность, сердечный метаболизм и церебральную перфузию

Фон

Кетоновые тела вырабатываются в печени в качестве альтернативного топлива, когда уровень глюкозы в крови низкий, например, во время диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, длительного ограничения калорий или после напряженных упражнений. Кетоновые тела из крови легко поглощаются энергоемкими тканями, такими как сердце и мозг, где они окисляются с образованием энергии в виде аденозинтрифосфата (АТФ).

Для производства АТФ путем окисления кетоновых тел требуется меньше кислорода на моль произведенного АТФ, чем для окисления жирных кислот, поэтому кетоновые тела называют «супертопливом». Поскольку для пациентов с резистентностью к инсулину и/или сердечной недостаточностью характерно пониженное поглощение глюкозы тканью сердца, а выработка АТФ путем окисления жирных кислот требует кислорода, повышенный уровень кетоновых тел в крови (гиперкетонемия) потенциал для снижения заболеваемости, связанной с ишемией миокарда, у лиц с резистентностью к инсулину, диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца.

Исследователи ранее продемонстрировали, что сердце легко переключается с потребления глюкозы на потребление кетоновых тел, когда уровни кетоновых тел быстро увеличиваются инфузией, что приводит к снижению потребления сердечной глюкозы на 50%. В дополнение к предполагаемому благотворному влиянию на потребление кислорода исследователи также наблюдали заметное увеличение сердечного выброса; результаты, которые они впоследствии подтвердили исследованиями пациентов с сердечной недостаточностью, у которых наблюдалась линейная зависимость доза-реакция между уровнем кетоновых тел и сердечным выбросом.

Ограничение калорий (CR) — это термин, используемый для постоянного ограничения энергии, составляющего 30% или более от базовой потребности в энергии. Постоянно и неудивительно было показано, что CR способствует снижению веса, а также снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, CR связан с несколькими побочными эффектами, включая снижение костной массы и минеральной плотности костей, а также относительную лейкопению, которая потенциально может увеличить риск инфекций. Кроме того, люди, проходящие диету CR, жалуются на чувство голода, раздражительность и снижение концентрации внимания. Это приводит к низкому и часто непродолжительному долгосрочному успеху.

Интервальное голодание (IF) — это термин, описывающий различные режимы питания, которые включают полное или частичное ограничение потребления энергии в разные периоды времени и через определенные промежутки времени. Было показано, что IF дает примерно те же положительные эффекты, что и CR. IF вызывает потерю веса, так как потребление калорий в дни без голодания не полностью компенсирует дефицит калорий в дни с голоданием. Существуют различные формы IF, в том числе диета 5:2, полное голодание через день (ADF), модифицированное ADF и кормление с ограничением по времени. Однако только во время диеты 5:2 и полного ADF периоды голодания превышают 20 часов, что имеет серьезные последствия для гормональной и метаболической среды голодающих. Голодание в течение 20 часов и более приводит к снижению уровня глюкозы в крови и почти полному подавлению секреции инсулина. Стимулирует кетогенез в печени и липолиз в жировой ткани с высвобождением жирных кислот в качестве субстрата для образования кетонов. Это так называемый «метаболический сдвиг», с которым редко сталкивается большинство людей в западном мире, в том числе люди, соблюдающие диету CR. Было показано, что метаболический сдвиг во время IF улучшает чувствительность к инсулину и обеспечивает потерю веса; даже в большей степени, чем при КР. В целом, кажется, что те же преимущества CR могут быть достигнуты при выполнении режима IF, но только последний вызывает гиперкетонемию с сопутствующими, предполагаемыми преимуществами для сердца. Также было показано, что повышенный уровень кетоновых тел улучшает когнитивные функции у пациентов с нарушением когнитивных функций или легкой формой болезни Альцгеймера. Потенциально это можно объяснить повышенной перфузией в кровеносных сосудах головного мозга, которая наблюдается при кетозе.

ПЭТ/КТ — это неинвазивный метод визуализации, хорошо зарекомендовавший себя при стадировании онкологических заболеваний и мониторинге лечения. Этот метод также подходит для отслеживания судьбы метаболитов, поскольку большинство веществ или метаболитов можно пометить подходящим изотопом ПЭТ. ПЭТ имеет достаточное пространственное и временное разрешение, чтобы обеспечить прямую количественную оценку, например, скорости поглощения и окисления, и успешно используется исследовательским отделом для оценки эффективности работы сердца, потребления кислорода и метаболизма жирных кислот. В настоящее время исследователи находятся в процессе проверки недавно разработанного кетонового ПЭТ-индикатора 11C-3-OHB в качестве радиоактивного индикатора для исследований на людях. Индикатор позволит обнаруживать изменения в биораспределении и кинетике кетоновых тел как во время западных диет, так и во время режимов голодания, таких как ADF.

Цель

Цель исследовательского проекта состоит в том, чтобы выяснить, улучшает ли прерывистое голодание в виде трехнедельной диеты ADF резистентность к инсулину, а также насосную функцию сердца и метаболизм субстрата по сравнению с тремя неделями обычной западной диеты. Кроме того, исследователи хотят изучить перфузию головного мозга, которая, как было показано, увеличивается во время кетоза. Будут применяться самые современные методы ПЭТ/КТ и хорошо зарекомендовавшие себя методы стационарной кинетики для глюкозы и жирных кислот. Результаты исследования помогут выяснить, следует ли рекомендовать АДФ при немедикаментозной профилактике и лечении инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа и сердечной недостаточности, а также возможного увеличения перфузии головного мозга, улучшающего когнитивные функции у этих пациентов.

Конкретные цели:

1. Для измерения сердечного поглощения и метаболизма гидроксибутирата после ADF по сравнению с западной диетой (ПЭТ с 11C-3-OHB)
2. Для измерения перфузии миокарда и резерва кровотока после ADF по сравнению с западной диетой (ПЭТ с 15O-дигидрогенмоноксидом (H2O)).
3. Определить влияние АДФ по сравнению с западной диетой на чувствительность к инсулину в скелетных мышцах, печени и жировой ткани (гиперинсулинемический-эугликемический зажим).
4. Для измерения внешней эффективности миокарда (MEE) после ADF по сравнению с западной диетой (ПЭТ с 11C-ацетатом).
5. Для измерения сердечного метаболизма жирных кислот и глюкозы после ADF по сравнению с западной диетой (ПЭТ с 11C-пальмитатом и фтор-18-фтордезоксиглюкозой (18F-FDG) соответственно)
6. Для измерения церебральной перфузии после ADF по сравнению с западной диетой (ПЭТ с 15O-H2O)
7. Для оценки передачи сигналов инсулина в скелетных мышцах и жировой ткани после ADF по сравнению с западной диетой (биопсия мышц и жира)
8. Охарактеризовать ежедневные временные изменения жирных кислот, глюкозы и кетоновых тел в течение трех недель ADF.

Методы

Исследование будет проводиться как рандомизированное контролируемое перекрестное исследование с участием 16 инсулинорезистентных субъектов с избыточной массой тела (ИМТ: 28–40 кг/м2) в возрасте 55–70 лет.

Перед началом исследования испытуемые пройдут осмотр в спокойной обстановке в больнице Орхусского университета, где субъекты могут дать свое информированное согласие, если они хотят участвовать в исследовании. Заранее их уведомляют о том, что они имеют право привести на визит сопровождающего. После подписания согласия будет проведена беседа о состоянии здоровья испытуемых, будут взяты образцы крови, измерены рост, вес и артериальное давление, сделана ЭКГ. Кроме того, будет выполнена трансторакальная эхокардиография, чтобы исключить структурное заболевание сердца.

Если критерии включения по-прежнему соблюдены, а критерии исключения — нет, испытуемым будет предписано голодать в течение 36 часов с 19:00 до 20:00. в день -3 в качестве вводного периода, чтобы убедиться, что они могут соблюдать график голодания. После этого они должны пройти два периода обучения каждые три недели, где вмешательства представляют собой ADF и западную диету (без ограничений) соответственно в случайном порядке. Недельный период вымывания следует за первым периодом исследования, прежде чем субъекты переходят ко второму периоду исследования. Субъекты будут ок. раз в неделю связываться по телефону для обеспечения соблюдения режима ADF.

В начале первого периода исследования и в конце каждого периода исследования будут взяты образцы крови, а также 24-часовой образец мочи, где вся моча, произведенная за один день, будет собрана субъектом в пластиковый контейнер. может по назначению. Моча после анализа уничтожается. Субъектов также спросят о факторах риска остеопороза.

В оба периода исследования испытуемые будут измерять концентрацию кетоновых тел два раза в день (7:00 и 19:00) с помощью кетоновых полосок на ручном глюкометре дома. Если испытуемые увеличат уровень кетоновых тел менее чем на 0,3 миллимоля (мМ) после одной недели ADF (как выражение несоблюдения диеты), они выйдут из исследования без дальнейшего наблюдения. В конце каждого периода исследования у субъектов будет кетоновый профиль, сделанный с 6 измерениями в день в течение трех дней.

После каждого периода исследования испытуемые проходят день обследования с ПЭТ/КТ и различными лабораторными исследованиями. В течение 72 часов до дней экзаменов испытуемым будет предложено избегать употребления алкоголя и напряженной физической активности. У них будет контролироваться их физическая активность с помощью измерителя активности (FitBit Charge 2), а также кровяное давление/жесткость сосудов с помощью круглосуточного монитора артериального давления. Кроме того, им будет предложено поститься с 22:00 до 22:00. вечером накануне обоих экзаменационных дней.