Az időszakos böjt hatása az inzulinrezisztenciára, a szív anyagcseréjére és az agyi perfúzióra

Háttér

A ketontestek a májban képződnek alternatív tüzelőanyagként, amikor alacsony a vércukorszint, például magas zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú diéta, hosszan tartó kalóriakorlátozás vagy megerőltető edzés után. A vérből származó ketontesteket könnyen felszívják az energiafogyasztó szövetek, például a szív és az agy, ahol oxidálódnak, hogy energiát állítsanak elő adenozin-trifoszfát (ATP) formájában.

A ketontestek oxidációjával történő ATP-termelés kevesebb oxigént igényel egy mól előállított ATP-re, mint a zsírsav-oxidáció, ezért a ketontesteket "szuperüzemanyagnak" nevezik. Mivel az inzulinrezisztenciában és/vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeket a szívszövetek glükózfelvételének csökkenése jellemzi, és mivel a zsírsav-oxidáció általi ATP-termelés oxigénigényes, a ketontestek emelkedett szintje a vérben (hiperketonémia) csökkentheti a szívizom ischaemiával összefüggő morbiditást inzulinrezisztenciában, 2-es típusú cukorbetegségben és ischaemiás szívbetegségben szenvedő egyéneknél.

A kutatók korábban kimutatták, hogy a szív könnyen átvált glükózról ketontest-fogyasztásra, ha a ketontestszintet gyorsan növelik egy infúzió hatására, ami 50%-kal csökkenti a szív glükózfogyasztását. Az oxigénfogyasztásra gyakorolt ​​feltételezett jótékony hatások mellett a kutatók a perctérfogat jelentős növekedését is megfigyelték; olyan eredményeket, amelyeket később szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokkal igazoltak, amelyekben lineáris dózis-válasz összefüggést figyeltek meg a ketontestek szintje és a perctérfogat között.

A kalóriakorlátozás (CR) a folyamatos energiakorlátozásra használt kifejezés, amely az alapvető energiaszükséglet 30%-át vagy annál többet képvisel. A CR következetesen és nem meglepő módon elősegíti a fogyást, de csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát is. A CR azonban számos mellékhatással jár, beleértve a csökkent csonttömeget és csontsűrűséget, valamint a relatív leukopeniát, amelyek potenciálisan növelhetik a fertőzések kockázatát. Ezen túlmenően, a CR-diéta alatt álló egyének éhségről, ingerlékenységről és csökkent koncentrációról panaszkodnak. Ez alacsony, és gyakran nem tartós, hosszú távú sikerarányt eredményez.

Az időszakos böjt (IF) olyan fogalom, amely különböző táplálkozási mintákat ír le, amelyek magukban foglalják az energiabevitel teljes vagy részleges korlátozását különböző időszakokban és meghatározott időintervallumokban. Kimutatták, hogy az IF nagyjából ugyanolyan jótékony hatásokat eredményez, mint a CR. Az IF súlycsökkenést okoz, mivel a koplalás nélküli napok kalóriabevitele nem kompenzálja teljes mértékben a koplalt napok kalóriadeficitjét. Az IF különféle formái léteznek, beleértve az 5:2 arányú étrendet, a teljes alternatív napi böjtöt (ADF), a módosított ADF-et és az időkorlátos etetést. A 20 órát azonban csak az 5:2 diéta és a teljes ADF mellett haladják meg a koplalási időszakok, ami jelentős következményekkel jár a böjtölők hormonális és anyagcsere-környezetére nézve. A 20 órás vagy hosszabb koplalás alacsony vércukorszintet és az inzulinszekréció szinte teljes gátlását eredményezi. Stimulálja a ketogenezist a májban és a lipolízist a zsírszövetben a zsírsavak felszabadulásával, mint a ketonok képződésének szubsztrátjával. Ez az úgynevezett "anyagcsere-eltolódás", amelyet a nyugati világban a legtöbb egyén, beleértve a CR-diétát követőket is, ritkán tapasztal. Kimutatták, hogy az IF alatti anyagcsere-eltolódás javítja az inzulinérzékenységet és fogyást eredményez; még nagyobb mértékben is, mint a CR során. Összességében úgy tűnik, hogy a CR ugyanazok az előnyei érhetők el az IF-kúra gyakorlásával, de csak az utóbbi váltja ki a hyperketonémiát, és a kapcsolódó, feltételezett szívre gyakorolt ​​​​előnyöket. Kimutatták, hogy a ketontestek megnövekedett szintje javítja a kognitív funkciókat csökkent kognitív vagy enyhe Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. Ez potenciálisan az agy véredényeinek megnövekedett perfúziójával magyarázható, ami ketózisban figyelhető meg.

A PET/CT egy non-invazív képalkotó módszer, amely jól bevált az onkológiai stádium meghatározásában és a kezelés monitorozásában. A technika alkalmas a metabolitok sorsának nyomon követésére is, mivel a legtöbb anyag vagy metabolit megfelelő PET-izotóppal jelölhető. A PET elegendő térbeli és időbeli felbontással rendelkezik ahhoz, hogy lehetővé tegye például a felvételi és oxidációs sebesség közvetlen számszerűsítését, és a vizsgálók osztálya sikeresen alkalmazta a szív hatékonyságának, az oxigénfogyasztásnak és a zsírsav-anyagcsere felmérésére. Jelenleg a kutatók az újonnan kifejlesztett keton PET nyomjelző 11C-3-OHB radioaktív nyomkövetőként való validálásán vannak folyamatban humán vizsgálatokhoz. A nyomjelző lehetővé teszi a ketontestek biológiai eloszlásában és kinetikájában bekövetkezett változások kimutatását mind a nyugati diéták, mind az éhezési rendek, például az ADF során.

Célja

A tanulmányi projekt célja annak vizsgálata, hogy a három hétig tartó ADF formájában végzett időszakos koplalás javítja-e az inzulinrezisztenciát, valamint a szívpumpa működését és a szubsztrát anyagcserét a háromhetes szokásos nyugati étrendhez képest. Ezenkívül a kutatók meg akarják vizsgálni az agy perfúzióját is, amelyről kimutatták, hogy a ketózis során megnövekedett. A tudomány legmodernebb PET/CT nyomkövető technikáit és jól bevált steady-state kinetikai módszereket alkalmaznak a glükóz és zsírsavak esetében. A vizsgálati eredmények segítenek annak tisztázásában, hogy az ADF-et javasolni kell-e az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú cukorbetegség és a szívelégtelenség nem gyógyszeres profilaxisában és kezelésében, valamint az agyi perfúzió esetleges növekedése, amely javítja ezeknél a betegeknél a kognitív funkciókat.

Konkrét célok:

1. A hidroxi-butirát szívfelvételének és metabolizmusának mérése ADF után a nyugati étrenddel szemben (11C-3-OHB PET)
2. A szívizom perfúzió és áramlási tartalék mérése ADF után a nyugati diétához képest (15O-dihidrogén-monoxid (H2O) PET)
3. Az ADF hatásának meghatározása a nyugati diétával összehasonlítva az inzulinérzékenységre a vázizomzatban, a májban és a zsírszövetben (hiperinzulinemiás-euglikémiás szorító)
4. A szívizom külső hatékonyságának (MEE) mérése ADF után a nyugati étrenddel (11C-acetát PET) összehasonlítva
5. A szív zsírsavak és glükóz metabolizmusának mérése ADF után a nyugati diétához képest (11C-palmitát és fluor-18-fluor-dezoxiglükóz (18F-FDG) PET)
6. Az agyi perfúzió mérése ADF után a nyugati étrenddel (15O-H2O PET) szemben
7. A vázizomzat és a zsírszövet inzulin jelátvitelének értékelése ADF után a nyugati étrenddel összehasonlítva (izom- és zsírbiopszia)
8. A zsírsavak, glükóz és ketontestek napi, idővel összefüggő változásainak jellemzése három hét ADF alatt

Mód

A vizsgálatot randomizált, kontrollált keresztezett vizsgálatként 16 túlsúlyos (BMI: 28-40 kg/m2) 55-70 éves túlsúlyos (BMI: 28-40 kg/m2) inzulinrezisztens alany bevonásával végzik.

A vizsgálat megkezdése előtt az alanyok egy szűrővizsgálaton esnek át az Aarhusi Egyetemi Kórházban, ahol az alanyok tájékozott beleegyezését adhatják, ha részt kívánnak venni a vizsgálatban. Előzetesen tájékoztatják őket, hogy jogukban áll kísérőt vinni a látogatásra. Az aláírt beleegyezés után beszélgetésre kerül sor az alanyok egészségi állapotáról, vérmintát vesznek, magasságot, súlyt és vérnyomást mérnek, valamint EKG-t készítenek. Ezenkívül transzthoracalis echokardiográfiát is végeznek a strukturális szívbetegség kizárására.

Ha a felvételi kritériumok továbbra is teljesülnek, a kizárási kritériumok pedig nem, az alanyokat arra utasítják, hogy este 7 órától 36 órán át koplaljanak. a -3. napon bejáratási időszakként, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy be tudják tartani a böjt időbeosztását. Ezt követően háromhetenként két vizsgálati perióduson kell keresztülmenniük, ahol a beavatkozások az ADF, illetve a nyugati étrend (korlátozás nélkül), véletlenszerű sorrendben. Az első vizsgálati időszakot egy hetes kimosási időszak követi, mielőtt az alanyok átlépnének a második vizsgálati időszakra. Az alanyok kb. hetente egyszer telefonon kell felvenni a kapcsolatot az ADF-program betartásának biztosítása érdekében.

Az első vizsgálati időszak elején és minden vizsgálati időszak végén vérmintát vesznek, és 24 órás vizeletmintát vesznek, ahol az egy nap alatt termelődő összes vizeletet az alany egy műanyagba gyűjti. lehet a célra. Az elemzés után a vizelet megsemmisül. Az alanyokat a csontritkulás kockázati tényezőiről is kérdezzük.

Mindkét vizsgálati időszakban a ketontestek koncentrációját az alanyok naponta kétszer (7 órakor és 19 órakor) mérik ketoncsíkokkal, otthoni kézi glükózmérőn. Ha az alanyok ketontestszintje 0,3 millimolárisnál (mM) alá emelkedik egy hét ADF után (a diéta be nem tartásának kifejezéseként), további nyomon követés nélkül kiesnek a vizsgálatból. Az egyes vizsgálati időszakok végén az alanyok ketonprofilját három napon keresztül napi 6 méréssel készítik el.

Minden vizsgálati időszak után az alanyok egy vizsgálati napon esnek át PET/CT felvételekkel és különféle laboratóriumi vizsgálatokkal. A vizsganapokig 72 órán keresztül az alanyokat arra kérik, hogy kerüljék az alkoholfogyasztást és a megerőltető fizikai aktivitást. Fizikai aktivitásukat aktivitásmérővel (FitBit Charge 2), valamint vérnyomásukat/érmerevségüket 24 órás vérnyomásmérővel ellenőrizni fogják. Ráadásul este 10 órától böjtölni fognak. mindkét vizsganap előtti este.