Effecten van intermitterend vasten op insulineresistentie, hartmetabolisme en cerebrale perfusie

Achtergrond

Ketonlichamen worden in de lever geproduceerd als alternatieve brandstof wanneer de bloedglucosewaarden laag zijn, zoals tijdens vetarme koolhydraatarme diëten, langdurige caloriebeperking of na zware inspanning. Ketonlichamen uit het bloed worden gemakkelijk opgenomen door energieverslindende weefsels zoals het hart en de hersenen, waar ze worden geoxideerd om energie te produceren in de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP).

ATP-productie door oxidatie van ketonlichamen vereist minder zuurstof per mol geproduceerd ATP dan vetzuuroxidatie, en daarom worden ketonlichamen een "superbrandstof" genoemd. Aangezien patiënten met insulineresistentie en/of hartfalen gekenmerkt worden door een verminderde opname van glucose in het hartweefsel en aangezien de productie van ATP door vetzuuroxidatie zuurstof vraagt, heeft een verhoogd gehalte aan ketonlichamen in het bloed (hyperketonemie) daarom de potentieel om myocardischemie-gerelateerde morbiditeit te verminderen bij personen met insulineresistentie, diabetes type 2 en ischemische hartziekte.

De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat het hart gemakkelijk overschakelt van glucose- naar ketonlichaamconsumptie wanneer de ketonlichaamspiegels snel worden verhoogd door een infuus, wat resulteert in een vermindering van 50% van de cardiale glucoseconsumptie. Naast de veronderstelde gunstige effecten op het zuurstofverbruik, zagen de onderzoekers ook een duidelijke toename van het hartminuutvolume; bevindingen die ze vervolgens bevestigden met onderzoeken bij patiënten met hartfalen waarin een lineaire dosis-responsrelatie tussen het niveau van ketonlichamen en cardiale output werd waargenomen.

Caloriebeperking (CR) is een term die wordt gebruikt voor een continue energiebeperking die 30% of meer van de basisenergiebehoefte vertegenwoordigt. Van CR is consequent en niet verrassend aangetoond dat het gewichtsverlies bevordert, maar ook het risico op hart- en vaatziekten vermindert. CR wordt echter in verband gebracht met verschillende bijwerkingen, waaronder verminderde botmassa en botmineraaldichtheid, en relatieve leukopenie, wat mogelijk het risico op infecties kan verhogen. Bovendien klagen personen die CR-diëten ondergaan over honger, prikkelbaarheid en verminderde concentratie. Dit resulteert in een laag, en vaak niet-duurzaam succespercentage op de lange termijn.

Intermitterend vasten (IF) is een term die verschillende voedingspatronen beschrijft die een volledige of gedeeltelijke beperking van de energie-inname op verschillende tijdstippen en met specifieke tijdsintervallen inhouden. Het is aangetoond dat IF ongeveer dezelfde gunstige effecten heeft als CR. IF zorgt voor gewichtsverlies, omdat de calorie-inname op de dagen zonder vasten het calorietekort op dagen met vasten niet volledig compenseert. Er bestaan ​​verschillende vormen van IF, waaronder een 5:2-dieet, volledig vasten op een andere dag (ADF), gemodificeerde ADF en tijdgebonden voeding. Het is echter alleen tijdens het 5:2 dieet en de volledige ADF dat de vastenperiodes de 20 uur overschrijden, wat grote gevolgen heeft voor de hormonale en metabolische omgeving van de vastende personen. 20 uur of langer vasten resulteert in lage bloedglucosewaarden en een bijna volledige remming van de insulinesecretie. Het stimuleert ketogenese in de lever en lipolyse in vetweefsel met het vrijkomen van vetzuren als substraat voor de vorming van ketonen. Dit is de zogenaamde "metabolische verschuiving" die de meeste mensen in de westerse wereld, inclusief mensen op het CR-dieet, zelden ervaren. Het is aangetoond dat de metabole verschuiving tijdens IF de insulinegevoeligheid verbetert en zorgt voor gewichtsverlies; zelfs in grotere mate dan tijdens CR. Over het algemeen lijkt het erop dat dezelfde voordelen van CR kunnen worden bereikt door een IF-regime uit te oefenen, maar alleen de laatste veroorzaakt hyperketonemie met de bijbehorende, veronderstelde, cardiale voordelen. Er is ook aangetoond dat een verhoogd niveau van ketonlichamen de cognitieve functie verbetert bij patiënten met verminderde cognitie of milde ziekte van Alzheimer. Dit kan mogelijk worden verklaard door een verhoogde perfusie in de bloedvaten van de hersenen, wat wordt gezien bij ketose.

PET/CT is een niet-invasieve beeldvormingsmodaliteit die goed ingeburgerd is in oncologische stadiëring en behandelingsmonitoring. De techniek is ook geschikt om het lot van metabolieten te volgen, aangezien de meeste stoffen of metabolieten kunnen worden gelabeld door een geschikte PET-isotoop. PET heeft voldoende ruimtelijke en temporele resolutie om directe kwantificering van bijvoorbeeld opname- en oxidatiesnelheden mogelijk te maken en is met succes gebruikt door de onderzoeksafdeling om hartefficiëntie, zuurstofverbruik en vetzuurmetabolisme te beoordelen. Momenteel zijn de onderzoekers bezig met het valideren van de nieuw ontwikkelde keton PET-tracer 11C-3-OHB als een radiotracer voor studies bij mensen. De tracer zal het mogelijk maken om veranderingen in de biodistributie en kinetiek van ketonlichamen te detecteren tijdens zowel westerse diëten als tijdens vastenregimes zoals ADF.

Doel

Het doel van het onderzoeksproject is om te onderzoeken of intermitterend vasten in de vorm van drie weken ADF de insulineresistentie verbetert, evenals de hartpompfunctie en het substraatmetabolisme in vergelijking met drie weken regulier westers dieet. Daarnaast willen de onderzoekers de perfusie in de hersenen onderzoeken, waarvan is aangetoond dat deze verhoogd is tijdens ketose. State-of-the-science PET/CT-tracertechnieken en beproefde steady-state kinetische methoden voor glucose en vetzuren zullen worden toegepast. De onderzoeksresultaten zullen helpen verduidelijken of ADF moet worden aanbevolen bij de niet-farmacologische profylaxe en behandeling van insulineresistentie, diabetes type 2 en hartfalen, evenals een mogelijke toename van hersenperfusie die de cognitieve functie bij deze patiënten verbetert.

Specifieke doelstellingen:

1. Cardiale opname en metabolisme van hydroxybutyraat meten na ADF versus westers dieet (11C-3-OHB PET)
2. Voor het meten van myocardiale perfusie en stroomreserve na ADF in vergelijking met westers dieet (15O-diwaterstofmonoxide (H2O) PET)
3. Om het effect van ADF te bepalen in vergelijking met westerse voeding op insulinegevoeligheid in skeletspieren, lever en vetweefsel (hyperinsulinemische-euglycemische klem)
4. Om myocardiale externe efficiëntie (MEE) te meten na ADF in vergelijking met westers dieet (11C-acetaat PET)
5. Om het hartmetabolisme van vetzuren en glucose te meten na ADF in vergelijking met westers dieet (respectievelijk 11C-palmitaat en fluor-18-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) PET)
6. Om de cerebrale perfusie te meten na ADF versus westers dieet (15O-H2O PET)
7. Om insulinesignalering in skeletspieren en vetweefsel te beoordelen na ADF in vergelijking met westers dieet (spier- en vetbiopten)
8. Karakteriseren van dagelijkse tijdgerelateerde veranderingen in vetzuren, glucose en ketonlichamen gedurende drie weken ADF

methoden

De studie zal worden uitgevoerd als een gerandomiseerde, gecontroleerde cross-over studie met 16 insulineresistente proefpersonen met overgewicht (BMI: 28-40 kg/m2) in de leeftijd van 55-70 jaar.

Voordat de studie wordt gestart, ondergaan de proefpersonen een screeningbezoek in een ongestoorde omgeving in het Aarhus University Hospital, waar de proefpersonen hun geïnformeerde toestemming kunnen geven als ze aan de studie willen deelnemen. Vooraf wordt hen meegedeeld dat zij het recht hebben om een ​​begeleider mee te nemen. Na getekende toestemming vindt er een gesprek plaats over de gezondheid van de proefpersonen, wordt er bloed afgenomen, worden lengte, gewicht en bloeddruk gemeten en wordt er een ECG gemaakt. Daarnaast zal een transthoracale echocardiografie worden uitgevoerd om structurele hartaandoeningen uit te sluiten.

Als er nog steeds aan de inclusiecriteria wordt voldaan en de exclusiecriteria niet, krijgen de proefpersonen de instructie om vanaf 19.00 uur 36 uur te vasten. op dag -3 als inloopperiode om er zeker van te zijn dat ze aan het tijdschema voor vasten kunnen voldoen. Daarna moeten ze twee studieperiodes van elke drie weken doorlopen, waarbij de interventies respectievelijk ADF en Westerse voeding (geen beperkingen) zijn, in willekeurige volgorde. Na de eerste studieperiode volgt een wash-outperiode van een week voordat proefpersonen overgaan naar de tweede studieperiode. De onderwerpen zullen ca. eenmaal per week telefonisch gecontacteerd worden om ervoor te zorgen dat het ADF-regime wordt nageleefd.

Aan het begin van de eerste studieperiode en aan het einde van elke studieperiode worden bloedmonsters genomen en wordt een urinemonster van 24 uur afgenomen, waarbij alle op één dag geproduceerde urine door de proefpersoon wordt opgevangen in een plastic zak. kan daarvoor. De urine wordt na de analyse vernietigd. Onderwerpen zullen ook worden gevraagd naar risicofactoren voor osteoporose.

In beide studieperioden wordt de concentratie ketonlichamen door de proefpersonen tweemaal daags (7.00 en 19.00 uur) gemeten met ketonenstrips op een draagbare glucosemeter thuis. Als proefpersonen na één week ADF minder dan 0,3 millimolair (mM) in ketonlichaamspiegels stijgen (als een uitdrukking van niet-naleving van het dieet), zullen ze zonder verdere follow-up uit het onderzoek stappen. Aan het einde van elke studieperiode wordt bij de proefpersonen een ketonprofiel gemaakt met 6 metingen per dag gedurende drie dagen.

Na elke studieperiode krijgen de proefpersonen een onderzoeksdag met PET/CT-scans en diverse laboratoriumonderzoeken. Gedurende 72 uur tot aan de onderzoeksdagen wordt proefpersonen gevraagd om alcohol en zware fysieke activiteit te vermijden. Ze laten hun fysieke activiteit monitoren met een activiteitenmeter (FitBit Charge 2), evenals hun bloeddruk/vaatstijfheid met een 24-uurs bloeddrukmeter. Bovendien wordt hen gevraagd om vanaf 22.00 uur te vasten. de avond voor beide examendagen.