TURN-COVID バイオバンク: SARS-CoV-2 に対する中和モノクローナル抗体およびその他の抗ウイルス剤の使用を評価するためのオランダのコホート研究 (TURN-COVID)

2. 導入と理論的根拠 新しい SARS-CoV-2 特異的モノクローナル抗体療法 世界的なパンデミックの始まりから現在まで、効果的な特異的抗 SARS-CoV-2 治療は利用できませんでした 1,2。 2021 年 6 月、SARS-CoV-2 感染者の早期治療としての SARS-CoV-2 モノクローナル抗体の使用が、FDA と EMA の緊急使用許可の後、オランダで利用可能になりました。 最初の大規模な第 III 相無作為対照臨床試験では、SARS-CoV-2 モノクローナル抗体を症状発症後早期に投与すると、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質に効果的に結合し、入院と死亡を防ぐことが示されました 3-7。 さらに、経口抗ウイルス薬モルヌピラビル8やニルマトレルビル/リトナビルパクスロビッド9などの有望なSARS-CoV-2化合物は、最近、入院や死亡のリスクが高いCovid-19患者に対するFDAの緊急使用許可を受けました。 EMA のヒト医薬品委員会 (CHMP) も、経口抗ウイルス薬モルヌピラビルのローリング レビューを開始しました。

病態生理 SARS-CoV-2 モノクローナル抗体

SARS-CoV-2 モノクローナル抗体は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質上の単一の固有のエピトープを認識し、ドナー B リンパ球に由来します。 ドナー B リンパ球は、Covid-19 に感染した患者、または SARS-CoV-23,10 に曝露されたヒト化マウスのいずれかに由来する可能性があります。 SARS-CoV-2 モノクローナル抗体は、宿主細胞へのウイルスの侵入を阻害します (中和)。 さらに、抗体結合はオプソニン作用をもたらし、食作用の最初のステップであり、最終的に感染細胞のアポトーシスと壊死をもたらします3。 モノクローナル抗体は、SARS-CoV-23 の新たな変異体と戦うために実験室で人為的に変更することができます。 頻繁に調査される 3 つの組み合わせは、カシリビマブとイムデビマブ、ソトロビマブソトロビマブ、およびバラニビマブとエテセビマブです4-7,11。

Covid-19の小分子 現在、SARS-CoV-2の感染と複製の両方を阻害し、サイトカインストームやその他の関連する合併症を緩和する可能性さえある、多くの候補となる低分子治療薬が開発されています。 SARS-CoV-2 が細胞に感染し、自身を複製して拡散するとき、コロナウイルスは数十のウイルスおよび宿主タンパク質に依存してライフサイクルを完了します。 新しい経口薬のパクスロビッド（ファイザー）は、ウイルスの他のタンパク質を作成するために使用される主要なウイルスプロテアーゼを阻害します9（REF. 経口薬モルヌピラビル (メルク) は、ウイルスがポリメラーゼとして知られる酵素を使用してそのゲノムをコピーするときに、欠陥のある RNA ビルディング ブロックを挿入します。 (REF モルヌピラビル)8

SARS-CoV-2 療法の治療における SARS-CoV-2 の新しいモノクローナル抗体の役割 第一に、私たちの人口の中に、進んで予防接種を受けていないグループが残るでしょう。 第二に、多くの免疫不全患者はワクチン接種に対する抗体反応が不十分であり、長期的な防御をもたらさないことが示されています 15,16。 最後に、より高いウイルス拡散が予想される新たなウイルス変異体が出現したため、SARS-CoV-2 感染の発生は今後数年間流行し続けると想定されます 12-14,17。

免疫不全患者に関しては、最も効果的なmRNAのSARS-CoV-2ワクチンでさえ、固形臓器移植を受けた患者、または例えば血液悪性腫瘍に対して抗CD20で治療された患者において、体液性反応の低下または欠如さえ示します15,16。 免疫不全患者のワクチン接種に対する免疫反応が不十分であるという事実は、SARS-CoV-2 ウイルスの複製を遅らせたり止めたりするために、亜集団に不可欠な治療オプションの必要性を強調しています。 特にこれらの免疫不全患者にとって、新しい中和モノクローナル SARS-CoV-2 抗体療法は、真のゲームチェンジャーになる可能性があります。

第 III 相試験の最初の結果 SARS-CoV-2 モノクローナル抗体

SARS-CoV-2 のモノクローナル抗体の 3 つの第 III 相プラセボ対照ランダム化比較臨床試験の最初の結果が現在入手可能です 4,5,7,11。 これらの研究は、疾患の進行、入院、および死亡を防ぐために、症状の発症後早期にこれらのモノクローナル抗体を投与した場合の効果を分析するために設計されました。 これらの 3 つの研究は現在プレプリント中ですが、他の 2 つの研究では、カシリビマブと imdevimab の併用 4 および sotrovimab 単独 5 の治療に関する事前に計画された中間解析が最近発表されました。 これらの 2 つの研究では、症状の開始後 3 ～ 7 日以内にモノクローナル抗体を 1 回静脈内投与することを調査し、4 週間以内に Covid-19 関連の入院と死亡が 70 ～ 85% 減少することを示しました 4,18。

上記の証拠により、SARS-CoV-2 患者の治療に関するオランダの医療ガイドラインは、2021 年 11 月 20 日に更新されました。 オランダの抗生物質政策に関する作業部会 (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid、SWAB) は現在、以前に抗体反応がなく (つまり、ワクチン反応もセロコンバージョンもないことを意味します)、Covid-19 疾患進行のリスクが高い患者を治療して、中和による治療を開始することを検討しています。症状の開始後 7 日以内のモノクローナル SARS-CoV-2 抗体19。 重度の Covid-19 を発症するリスクが高い患者は、オランダのガイドラインで次のように定義されています: 年齢 > 70 歳、過去 5 年間の血液悪性腫瘍の病歴、重度の腎不全/透析、臓器または骨髄移植、原発性免疫不全症、ダウン症候群、肺換気が損なわれている神経疾患、ボディマス指数 (BMI) >40、または免疫抑制薬を使用している、または心血管疾患、慢性肺/腎臓疾患または糖尿病との組み合わせで年齢が 60 歳を超えている 1920。

2021 年 12 月中旬以前の時点 (2022 年 1 月上旬) では、カシリビマブとイムデビマブが、オランダで利用可能な唯一の SARS-CoV-2 モノクローナル抗体剤でした。 それ以来、しかし重要なのは、B.1.1.529 (Omicron) 懸念の亜種 (VOC) は、オランダの多くの地域で優勢な亜種になりつつあります。 スパイクタンパク質に多数の変異があるこのバリアントは、バムラニビマブとエテセビマブ、およびカシリビマブとイムデビマブに対する感受性が著しく低下すると予測されています。 同様に、バムラニビマブとエテセビマブによる抗体中和による SARS-CoV-2 オミクロンのかなりの回避もある。 現時点では、sSotrovimab は、Omicron 変異体 VOC に対して強力な中和活性があると予想される唯一の SARS-CoV-2 モノクローナル抗体のようです。 したがって、オランダの抗生物質作業部会は、2021 年 12 月 23 日にカシビルミマブとイムデビマブの併用に関するアドバイスを調整しました。 Sotrovimab は、2022 年第 1 四半期にオランダで利用可能になる予定です。

経口 SARS-CoV-2 抗ウイルス薬 Covid-19 の小分子 ヌクレオシド類似体モルヌピラビルとプロテアーゼ阻害剤ニルマトレルビル/リトナビル パクスロビドの作用機序は、スパイクタンパク質の変異とは無関係であり、モノクローナル抗体治療の有効性に影響を与える可能性があります。 Covid-19 に対するモルヌピラビル経口抗ウイルス薬の第 III 相プラセボ対照ランダム化比較臨床試験の最初の結果が現在入手可能です 21。 が利用可能になりました。 (REF モルヌピラビル、パクスロビッド)。

両方の経口抗ウイルス薬は、Covid-19 感染の最初の数日以内に服用するように開発されており、入院と死亡のリスクをモルヌピラビルで約 30%、ニルマトレルビル/リトナビル パクスロビドで最大 89%、さらには 30% 低減すると報告されています。モルヌピラビルの場合.9,21(REF モルヌピラビルおよびパクスロビッド）。 ただし、ニルマトレルビル/リトナビルの完全な研究結果はまだ入手できないことに注意する必要があります。 さらに、これらの化合物は、ワクチン接種を受けていない集団でテストされました。

新しい SARS-CoV-2 特異的モノクローナル抗体療法の臨床使用を評価するための独立したオランダのコホートの必要性 第 III 相研究のこれらの最初の結果4,5 の後、モノクローナル SARS-CoV-2 抗体を中和するこれらの化合物は、緊急使用許可と - 2021 年 6 月下旬以降 - 重篤な疾患を発症するリスクが高い SARS-CoV-2 感染患者を治療するためにオランダで利用できるようになりました。 免疫不全患者におけるSARS-CoV-2抗体の効果を調査するさらなる無作為対照試験は、第III相試験で見られた明らかな効果と、既存の免疫応答がすでに限定されているため、非倫理的であると見なされることが予想されます. 興味深いことに、現在利用できるのは静脈内抗体治療レジメンのみですが、最も注目すべきは皮下および筋肉内、経口、吸入などのさまざまな経路への移行が進行中であり、これらのモノクローナル抗体への容易でより大きなアクセスに貢献する可能性があります。 非静脈オプションで適切な安全性プロファイルが示された場合、臨床入院を短縮または防止できます。 安全性の観点から、SARS-CoV-2 ウイルス変異体による回避は、回復期の血漿による中和から説明されていることを理解することが重要です 22。 モノクローナル抗体は医療現場での注入または注射による投与を必要とするため、診断後すぐに患者が自宅で投与できるモルヌピラビルやニルマトレルビル/リトナビル パクスロビドなどの経口薬は、入院していない患者にとってより実用的で患者に優しい可能性があります9。 、21。 その結果、これら;そのような薬剤は、Covid-19 治療装備の重要な新しいツールになると考えられています。 SARS-CoV-2スパイクタンパク質指向のモノクローナル抗体に対するこれらの経口抗ウイルス薬のもう1つの利点は、新しいSARS-CoV-2バリアントに対する潜在的な有効性です。 第 III 相試験 (REF パクスロビドおよびモルヌピラビル) の最初の結果の後、2021 年 12 月下旬以降、経口抗ウイルス薬は FDA によって FDA の緊急使用許可を与えられました8,9。 モルヌピラビルとパクスロビッドは、2022 年第 1 四半期（おそらく第 2/第 3 四半期にニルマトレルビル/リトナビル）にオランダで、オランダでは春にそれぞれ利用可能になると予想されます。 オランダでは2月に、paxlovidが春に利用可能になります..

上記は、現実世界の設定でこの長期的な結果を監視するために、これらの化合物で治療された患者のコホートとバイオバンクを確立する必要性を強調しています.

現在、これらの新規で潜在的に命を救う治療法を最も効果的に使用できるようにするために、緊急の重要な問題に対処する必要があります。 これらの新薬から最も恩恵を受けるのはどの患者カテゴリーか? 免疫不全患者における安全性プロファイルは? この研究は、中和モノクローナル新しい特異的 SARS-CoV-2 抗体療法で治療されたすべての患者の前向きコホートを確立して、その実際の影響、宿主応答および安全性への影響を評価することを目的としています。

3. 目的

主な目的:

新規 SARS-CoV-22 モノクローナル抗体治療の宿主反応と安全性に対する効果を評価する: 治療法。

• A. 中和モノクローナル新しい SARS-CoV-2 抗体療法による治療中および治療後の SARS-CoV-2 ウイルス量動態はどのようなものですか?
• B. 新しい SARS-CoV-2 モノクローナル抗体療法を中和する治療中に、SARS-CoV-2 バリアント、スパイク変異、および免疫逃避は行われますか?
• C. 新しい SARS-CoV-2 モノクローナル抗体療法による治療中および治療後の SARS-CoV-2 抗体と炎症反応の動態は?

• D. 開発中の新しい COVID-19 治療法と比較した中和モノクローナル新しい SARS-CoV-2 抗体療法の現在の使用に関する将来の問題に対処するためのバイオバンクを作成すること。

  4. 研究デザイン

TURN-COVIDバイオバンクは、国際基準に従って設計された前向きコホート研究になります23。 研究集団は、モノクローナルSARS-CoV-2抗体とCovid-19の低分子で治療されたすべての患者で構成されます。 これは主に、中和モノクローナル SARS-CoV-2 抗体の単回静脈内投与のためにデイケア施設に入院した患者ですが、Covid-19 で入院した患者も含まれる可能性があります (研究集団を参照)。 臨床データは、電子患者ドシエを通じて取得されます。

以下に詳述する口腔咽頭スワブおよび血液サンプルは、0、7、28、および90日目にサンプリングされます。 予定の前後 2 日間のずれは、0 日目と 7 日目に許容されると見なされます。 28 日目と 90 日目については、7 日間のずれが許容されると見なされます。サンプルは、AMC の場所であるアムステルダム UMC に保管されます。 この設計は、図 1 でさらに概略的に視覚化されています。