TURN-COVID Biobank: Den hollandske kohorteundersøgelse til evaluering af brugen af ​​neutraliserende monoklonale antistoffer og andre antivirale midler mod SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. INTRODUKTION OG RATIONALE Nye SARS-CoV-2-specifikke monoklonale antistofterapier Fra begyndelsen af ​​den verdensomspændende pandemi og indtil nu var der ingen effektiv specifik anti-SARS-CoV-2-behandling tilgængelig1,2. I juni 2021 blev brugen af ​​SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer som tidlig behandling for SARS-CoV-2-inficerede individer tilgængelig i Holland efter en nødbrugstilladelse fra FDA og EMA. Første store fase III randomiserede kontrollerede kliniske forsøg har vist, at SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer, når de gives tidligt efter symptomernes begyndelse, binder SARS-CoV-2 spike-proteinet effektivt og forhindrer hospitalsindlæggelse og død3-7. Derudover modtog lovende SARS-CoV-2-forbindelser, såsom de orale antivirale midler molnupiravir8 og nirmatrelvir/ritonavir paxlovid9, for nylig en nødbrugstilladelse fra FDA til patienter med Covid-19 med høj risiko for hospitalsindlæggelse og død. EMAs humanmedicinske komité (CHMP) har også startet en rullende gennemgang af det orale antivirale lægemiddel molnupiravir.

Patofysiologi SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer

SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer genkender en enkelt og unik epitop på SARS-CoV-2 spike-proteinerne og er afledt af donor B-lymfocytter. Donor B-lymfocytterne kan afledes enten fra patienter, der havde Covid-19 eller humaniserede mus, der blev udsat for SARS-CoV-23,10. SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer hæmmer virusets indtræden i værtscellerne (neutralisering). Endvidere resulterer antistofbinding i opsonisering og er det første trin af fagocytose, hvilket til sidst resulterer i apoptose og nekrose af de inficerede celler3. Monoklonale antistoffer kan ændres kunstigt i laboratoriet for at bekæmpe nye varianter af SARS-CoV-23. Tre to hyppigt undersøgte kombinationer er casirivimab med imdevimab, sotrovimabsotrovimab og og balanivimab med etesevimab4-7,11.

Små molekyler til Covid-19 På nuværende tidspunkt er der udviklet mange kandidater til små molekyler til behandling, som kan hæmme både infektion og replikation af SARS-CoV-2 og endda potentielt lindre cytokinstorme og andre relaterede komplikationer. Da SARS-CoV-2 inficerer celler, reproducerer sig selv og spreder sig, er coronavirus afhængig af snesevis af virale og værtsproteiner for at fuldende sin livscyklus. Den nye orale pille paxlovid (Phizer) hæmmer den vigtigste virale protease, der bruges til at skabe andre proteiner til virussen9 (REF. Den orale pille molnupiravir (Merck) indsætter en defekt RNA-byggesten, når virussen bruger et enzym kendt som en polymerase til at kopiere sit genom. (REF Molnupiravir)8

SARS-CoV-2-nye monoklonale antistoffers rolle i behandlingen af ​​SARS-CoV-2-behandlinger Der er en række faktorer, der højst sandsynligt vil føre til sæsonbestemte infektionstoppe og hospitalsindlæggelser for SARS-CoV-2-infektioner12-14. For det første vil der forblive en gruppe i vores befolkning, som forbliver villigt uvaccineret. For det andet er det vist, at talrige immunkompromitterede patienter har utilstrækkelig antistofrespons på vaccinationer og ikke producerer langtidsbeskyttelse15,16. Endelig, med nye nye virale varianter, der opstår med forventet højere viral spredning, antages det, at udbrud af SARS-CoV-2-infektioner vil forblive fremherskende i de kommende år12-14,17.

Med hensyn til immunkompromitterede patienter viser SARS-CoV-2-vacciner selv med det mest effektive mRNA reducerede eller endda fraværende humorale responser hos patienter med solide organtransplantationer eller for eksempel hos patienter behandlet med anti-CD20 for en hæmatologisk malignitet15,16. Det faktum, at immunkompromitterede patienter har utilstrækkelig immunrespons på vaccinationer, understreger behovet for behandlingsmuligheder, der er afgørende for, at en underpopulation kan bremse eller stoppe replikationerne af SARS-CoV-2-virus. Især for disse immunkompromitterede patienter kan de nye neutraliserende monoklonale SARS-CoV-2-antistofterapier blive en reel game changer.

Første resultater af fase III undersøgelser SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer

De første resultater af tre adskillige fase III placebokontrollerede randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med monoklonale antistoffer af SARS-CoV-2 er nu tilgængelige4,5,7,11. Studierne var designet til at analysere effekten af ​​disse monoklonale antistoffer, når de gives tidligt efter symptomdebut for at forhindre sygdomsprogression, hospitalsindlæggelse og dødelighed. Selvom disse tre undersøgelser i øjeblikket er i pre-print, præsenterede to andre undersøgelser for nylig den forudplanlagte interimsanalyse vedrørende behandlingen af ​​casirivimab med kombinationen imdevimab4 og sotrovimab alene5. Disse to undersøgelser undersøgte en enkelt intravenøs administration af monoklonale antistoffer inden for 3-7 dage efter start af symptomer og viste en relativ reduktion på 70-85% i Covid-19-relateret hospitalsindlæggelse og død inden for fire uger4,18.

På grund af ovennævnte beviser blev den hollandske medicinske retningslinje for behandling af SARS-CoV-2-patienter opdateret den 20. juli 2021. Den hollandske arbejdsgruppe for antibiotikapolitik (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) overvejer nu at behandle patienter uden forudgående antistofrespons (dvs. ingen vaccinationsrespons og ingen serokonversion) og med høj risiko for covid-19 sygdomsprogression for at starte behandling med neutraliserende monoklonale SARS-CoV-2-antistoffer inden for 7 dage efter start af symptomer19. Patienter med høj risiko for at udvikle svær Covid-19 er defineret som følger i de hollandske retningslinjer: alder > 70 år, sygehistorie med hæmatologisk malignitet inden for de sidste fem år, alvorlig nyresvigt/dialyse, organ- eller knoglemarvstransplantation, primær immundefekt , Downs syndrom, neurologisk sygdom, hvor lungeventilationen er kompromitteret, body mass index (BMI) >40 eller brug af immunsuppressiv medicin eller alder > 60 år i kombination med hjerte-kar-sygdom, kronisk lunge-/nyresygdom eller diabetes 1920.

Inden midten af ​​december 2021, i øjeblikket (begyndelsen af ​​januar 2022), var casirivimab plus imdevimab de eneste SARS-CoV-2 monoklonale antistofmidler, der var tilgængelige i Holland. Siden da har B.1.1.529 (Omicron) variant af bekymring (VOC), som er ved at blive den dominerende variant i mange dele af hele Holland, . Denne variant, som har adskillige mutationer i spikeproteinet, forventes at have markant reduceret modtagelighed for bamlanivimab plus etesevimab og casirivimab plus imdevimab. På linje er der også betydelig udslip af SARS-CoV-2 Omicron til antistofneutralisering af bamlanivimab plus etesevimab. På nuværende tidspunkt synes sSotrovimab at være det eneste SARS-CoV-2 monoklonale antistof, der forventes at have potent neutraliseringsaktivitet mod Omicron mutantVOC. Derfor justerede den hollandske arbejdsgruppe for antibiotika rådet om anvendelsen af ​​casivirmimab plus immevimab den 23. december 2021. Sotrovimab forventes at blive tilgængeligt i Holland i 1. kvartal 2022.

Orale SARS-CoV-2 antivirale midler Små molekyler til Covid-19 Virkningsmekanismen af ​​nukleosidanalogen molnupiravir og proteasehæmmeren nirmatrelvir/ritonavir paxlovid are er uafhængig af mutationer i spikeproteinet, hvilket kan påvirke effekten af ​​monoklonale antistofbehandlinger. De første resultater af to fase III placebokontrollerede randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med molnupiravir orale antivirale midler mod Covid-19 er nu tilgængelige21. er nu tilgængelige. (REF molnupiravir, paxlovid).

Begge orale antivirale midler er udviklet til at blive taget inden for de første par dage efter Covid-19-infektion og forventes at reducere risikoen for hospitalsindlæggelse og død med ca. 30 % for molnupiravir og endda op til 89 % for nirmatrelvir/ritonavir paxlovid og 30 % for molnupiravir.9,21(REF molnupiravir og paxlovid). Det skal dog bemærkes, at konkurrerende undersøgelsesresultater af nirmatrelvir/ritonavir endnu ikke er tilgængelige. Derudover blev disse forbindelser testet i en ikke-vaccineret population.

Behovet for en uafhængig hollandsk kohorte til at evaluere den kliniske anvendelse af neutraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2-specifikke antistofterapier. Efter resultaterne af disse første resultater af fase III-undersøgelser4,5 er disse forbindelser, der neutraliserer monoklonale SARS-CoV-2-antistoffer, blevet givet en nødbrugstilladelse og - siden slutningen af ​​juni 2021 - er blevet tilgængelige i Holland til behandling af SARS-CoV-2-inficerede patienter, som har høj risiko for at udvikle alvorlig sygdom. Yderligere randomiserede kontrollerede forsøg, der undersøger virkningen af ​​SARS-CoV-2-antistof hos immunkompromitterede patienter, forventes at blive anset for at være uetiske på grund af den klare effekt set i fase III-forsøgene og det allerede begrænsede eksisterende immunrespons. Af interesse er der i øjeblikket kun intravenøse antistoffer behandlingsregimer tilgængelige, selvom skiftet til forskellige ruter, især såsom subkutan og intramuskulær, oral og inhalation, er i gang og muligvis vil bidrage til lettere og større adgang til disse monoklonale antistoffer. Hvis der vises tilstrækkelige sikkerhedsprofiler med ikke-intravenøse muligheder, kan en klinisk indlæggelse forkortes eller forhindres. Fra et sikkerhedsperspektiv er det vigtigt at indse, at flugt af SARS-CoV-2 virale varianter er blevet beskrevet fra neutralisering med rekonvalescent plasma22. Fordi monoklonale antistoffer kræver administration ved hjælp af infusion eller injektion i medicinske omgivelser, kan orale midler såsom molnupiravir og nirmatrelvir/ritonavir paxlovid, der kan administreres af patienten hjemme kort efter diagnosen, være mere praktiske og patientvenlige for ikke-hospitaliserede patienter9 ,21. Som et resultat er disse; sådanne midler anses for at være vigtige nye værktøjer i Covid-19 behandlingsarmamentarium. En anden fordel ved disse orale antivirale midler i forhold til SARS-CoV-2 spike-protein-rettede monoklonale antistoffer er deres potentielle effektivitet mod nye SARS-CoV-2-varianter. Efter de indledende resultater af fase III-undersøgelserne (REF paxlovid & molnupiravir), har de orale antivirale midler fået en FDAn nødbrugstilladelse siden slutningen af ​​december 2021 af FDA8,9. Molnupiravir og paxlovid forventes at blive tilgængelige i Holland i 1. kvartal 2022 (nirmatrelvir/ritonavir måske i 2./3. kvartal) henholdsvis februar og i løbet af foråret i Holland. vil være tilgængelig i februar og paxlovid i foråret i Holland..

Dette Ovenstående understreger behovet for at etablere en kohorte og en biobank af patienter behandlet med disse forbindelser for at overvåge disse langsigtede resultater i en virkelig verden.

Nu skal presserende nøglespørgsmål behandles for at tillade den mest effektive brug af disse nye og potentielt livreddende behandlinger. Hvilke patientkategorier vil have størst gavn af disse nye lægemidler? Hvad er sikkerhedsprofilen hos immunkompromitterede patienter? Denne undersøgelse har til formål at etablere en prospektiv kohorte af alle patienter behandlet med neutraliserende monoklonale nye specifikke SARS-CoV-2 antistoffer behandlinger for at evaluere dens virkelige verden effekt, effekt på værtsrespons og sikkerhed.

3. MÅL

Primære mål:

For at vurdere effekten på værtsresponsen og sikkerheden af ​​nye SARS-CoV-22 2 monoklonale antistofbehandlinger: terapier.

• A. Hvad er SARS-CoV-2 viral load kinetikken under og efter behandling med neutraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2 antistofterapier?
• B. Undslipper SARS-CoV-2-varianter, spidsmutationer og immunforsvar under behandling med neutraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2-antistofterapier?
• C. Hvad er SARS-CoV-2-antistof- og inflammatorisk responskinetikken under og efter behandling med neutraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2-antistofterapier?

• D. At skabe en biobank for at løse fremtidige spørgsmål vedrørende den nuværende brug af neutraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2 antistoffer behandlinger sammenlignet med nye COVID-19 behandlinger, som er under udvikling.

  4. STUDIEDESIGN

TURN-COVID-biobanken vil være en prospektiv kohorteundersøgelse designet i overensstemmelse med internationale standarder23. Studiepopulationen vil bestå af alle patienter behandlet med monoklonale SARS-CoV-2 antistoffer og små molekyler for Covid-19.; dette vil primært være patienter, der er indlagt på daginstitutioner for en enkelt intravenøs dosis af neutraliserende monoklonale SARS-CoV-2-antistoffer, men kan også omfatte patienter, der er indlagt på hospitalet for Covid-19 (se studiepopulation). Kliniske data vil blive indhentet i hele det elektroniske patientdossier.

Orofaryngeale podninger og blodprøver som beskrevet nedenfor vil blive udtaget på dag 0, 7, 28 og 90. En to dages afvigelse før og efter aftalen anses for acceptabel for dag 0 og dag 7. For dag 28 og dag 90 anses en syv dages afvigelse for acceptabel. Prøver vil blive opbevaret i Amsterdam UMC, lokation AMC. Designet er yderligere visualiseret skematisk i figur 1.