TURN-COVID Biobank: Nizozemská kohortová studie pro hodnocení použití neutralizujících monoklonálních protilátek a jiných antivirových látek proti SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ Nové terapie monoklonálními protilátkami proti SARS-CoV-2 Od začátku celosvětové pandemie až do současnosti nebyla k dispozici žádná účinná specifická léčba proti SARS-CoV-21,2. V červnu 2021 bylo v Nizozemsku dostupné použití monoklonálních protilátek proti SARS-CoV-2 jako časné léčby jedinců infikovaných SARS-CoV-2 po schválení nouzového použití od FDA a EMA. První velké randomizované kontrolované klinické studie fáze III ukázaly, že monoklonální protilátky proti SARS-CoV-2, jsou-li podávány brzy po nástupu příznaků, účinně vážou spike protein SARS-CoV-2 a zabraňují přijetí do nemocnice a úmrtí3-7. Kromě toho nedávno přijaté slibné sloučeniny SARS-CoV-2, jako jsou perorální antivirotika molnupiravir8 a nirmatrelvir/ritonavir paxlovid9, obdržely povolení pro nouzové použití od FDA u pacientů s Covid-19 s vysokým rizikem hospitalizace a úmrtí. Výbor pro humánní léčiva (CHMP) EMA také zahájil průběžné přezkoumání perorálního antivirového léku molnupiravir.

Patofyziologie SARS-CoV-2 monoklonální protilátky

Monoklonální protilátky SARS-CoV-2 rozpoznávají jediný a jedinečný epitop na proteinech spike SARS-CoV-2 a pocházejí z dárcovských B lymfocytů. Dárcovské B-lymfocyty mohou pocházet buď od pacientů, kteří měli Covid-19, nebo od humanizovaných myší, které byly vystaveny SARS-CoV-23,10. Monoklonální protilátky SARS-CoV-2 inhibují vstup viru do hostitelských buněk (neutralizace). Kromě toho vazba protilátky vede k opsonizaci a je prvním krokem fagocytózy, která nakonec vede k apoptóze a nekróze infikovaných buněk3. Monoklonální protilátky mohou být uměle pozměněny v laboratoři, aby se bojovalo proti vznikajícím variantám SARS-CoV-23. Tři dvě často zkoumané kombinace jsou casirivimab s imdevimabem, sotrovimabsotrovimab a balanivimab s etesevimabem4-7,11.

Malé molekuly pro Covid-19 V současné době bylo vyvinuto mnoho kandidátních terapeutik s malými molekulami, které mohou inhibovat infekci i replikaci SARS-CoV-2 a dokonce potenciálně zmírnit cytokinové bouře a další související komplikace. Jak SARS-CoV-2 infikuje buňky, reprodukuje se a šíří, koronavirus se při dokončení svého životního cyklu spoléhá na desítky virových a hostitelských proteinů. Nová perorální pilulka paxlovid (Phizer) inhibuje hlavní virovou proteázu používanou k vytvoření dalších proteinů pro virus9 (REF. Perorální pilulka molnupiravir (Merck) vloží defektní stavební blok RNA, když virus používá ke kopírování svého genomu enzym známý jako polymeráza. (REF Molnupiravir)8

Role nových monoklonálních protilátek SARS-CoV-2 v léčbě terapií SARS-CoV-2 Existuje řada faktorů, které s největší pravděpodobností povedou k sezónním vrcholům infekce a hospitalizacím pro infekce SARS-CoV-212-14. Za prvé, v naší populaci zůstane skupina, která zůstane dobrovolně neočkovaná. Za druhé se ukazuje, že řada imunokompromitovaných pacientů nemá adekvátní protilátkovou odpověď na očkování a nevytváří dlouhodobou ochranu15,16. Konečně, s novými vznikajícími virovými variantami vznikajícími s očekávaným vyšším virovým šířením se předpokládá, že ohniska infekcí SARS-CoV-2 budou v nadcházejících letech nadále převládat12-14,17.

Pokud jde o imunokompromitované pacienty, dokonce i ty nejúčinnější mRNA vakcíny SARS-CoV-2 vykazují snížené nebo dokonce chybějící humorální reakce u pacientů s transplantovanými solidními orgány nebo například u pacientů léčených anti-CD20 pro hematologické zhoubné nádory15,16. Skutečnost, že imunokompromitovaní pacienti mají nedostatečnou imunitní odpověď na očkování, podtrhuje potřebu možností léčby nezbytných pro subpopulaci ke zpomalení nebo zastavení replikace viru SARS-CoV-2. Zejména pro tyto imunokompromitované pacienty by se nové terapie neutralizujícími monoklonálními protilátkami proti SARS-CoV-2 mohly stát skutečnou změnou hry.

První výsledky studií fáze III monoklonálních protilátek SARS-CoV-2

Nyní jsou k dispozici první výsledky tří několika placebem kontrolovaných randomizovaných kontrolovaných klinických studií fáze III monoklonálních protilátek SARS-CoV-24,5,7,11. Studie byly navrženy tak, aby analyzovaly účinek těchto monoklonálních protilátek při jejich podání časně po nástupu příznaků, aby se zabránilo progresi onemocnění, přijetí do nemocnice a úmrtnosti. Ačkoli jsou tyto tři studie v současné době v přípravě, dvě další studie nedávno představily předem plánovanou průběžnou analýzu týkající se léčby kasirivimabem v kombinaci s imdevimabem4 a samotným sotrovimabem5. Tyto dvě studie zkoumaly jednorázové intravenózní podání monoklonálních protilátek během 3–7 dnů po začátku příznaků a prokázaly relativní snížení počtu hospitalizací souvisejících s Covid-19 a úmrtí během čtyř týdnů o 70–85 %4,18.

Vzhledem k výše uvedeným důkazům byly nizozemské lékařské pokyny pro léčbu pacientů se SARS-CoV-2 aktualizovány 20. listopadu 2021. Nizozemská pracovní skupina pro antibiotickou politiku (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) nyní zvažuje léčbu pacientů bez předchozí protilátkové odpovědi (to znamená bez reakce na očkování a bez sérokonverze) as vysokým rizikem progrese onemocnění Covid-19 zahájit léčbu neutralizací. monoklonální protilátky SARS-CoV-2 do 7 dnů od začátku příznaků19. Pacienti s vysokým rizikem rozvoje závažného onemocnění Covid-19 jsou v nizozemských směrnicích definováni následovně: věk > 70 let, anamnéza hematologické malignity v posledních pěti letech, těžké selhání ledvin/dialýza, transplantace orgánu nebo kostní dřeně, primární imunodeficience , Downsův syndrom, neurologické onemocnění, při kterém je narušena ventilace plic, index tělesné hmotnosti (BMI) > 40 nebo užívání imunosupresivních léků nebo věk > 60 let v kombinaci s kardiovaskulárním onemocněním, chronickým onemocněním plic/ledvin nebo diabetem 1920.

Před polovinou prosince 2021 jsou v současnosti (začátek ledna 2022) casirivimab plus imdevimab jedinými monoklonálními protilátkami SARS-CoV-2 dostupnými v Nizozemsku. Od té doby je však důležité, že B.1.1.529 (Omicron) varianta koncernu (VOC), která se stává dominantní variantou v mnoha částech celého Nizozemska, . U této varianty, která má četné mutace v spike proteinu, se předpokládá, že bude mít výrazně sníženou citlivost na bamlanivimab plus etesevimab a casirivimab plus imdevimab. V souladu s tím existuje také značný únik SARS-CoV-2 Omicron k neutralizaci protilátek pomocí bamlanivimab plus etesevimab. V tuto chvíli se zdá, že sSotrovimab je jedinou monoklonální protilátkou SARS-CoV-2, u které se očekává, že bude mít silnou neutralizační aktivitu proti Omicron mutantVOC. Nizozemská pracovní skupina pro antibiotika proto 23. prosince 2021 upravila doporučení týkající se používání casivirmimabu plus imdevimabu. Očekává se, že sotrovimab bude dostupný v Nizozemsku v 1. čtvrtletí 2022.

Perorální antivirotika SARS-CoV-2 Malé molekuly pro Covid-19 Mechanismus účinku nukleosidového analogu molnupiravir a inhibitoru proteázy nirmatrelvir/ritonavir paxlovid areu je nezávislý na mutacích v spike proteinu, což může ovlivnit účinnost léčby monoklonálními protilátkami. Nyní jsou k dispozici první výsledky dvou placebem kontrolovaných randomizovaných kontrolovaných klinických studií fáze III s perorálními antivirotiky molnupiravir pro Covid-1921. jsou nyní k dispozici. (REF molnupiravir, paxlovid).

Obě perorální antivirotika jsou vyvinuta tak, aby se užívala během prvních několika dnů po infekci Covid-19 a očekává se, že sníží riziko hospitalizace a úmrtí přibližně o 30 % u molnupiraviru a dokonce až o 89 % u nirmatrelviru/ritonaviru paxlovid a 30 % pro molnupiravir.9,21(REF molnupiravir a paxlovid). Je však třeba poznamenat, že výsledky kompetitivních studií nirmatrelvir/ritonavir zatím nejsou k dispozici. Kromě toho byly tyto sloučeniny testovány na neočkované populaci.

Potřeba nezávislé nizozemské kohorty, která by vyhodnotila klinické použití neutralizačních terapií nových monoklonálních protilátek proti SARS-CoV-2 Po výsledcích těchto prvních výsledků studií fáze III4,5 byly tyto sloučeniny neutralizující monoklonální protilátky proti SARS-CoV-2 poskytnuty povolení k nouzovému použití a – od konce června 2021 – jsou v Nizozemsku k dispozici pro léčbu pacientů infikovaných SARS-CoV-2, u nichž je vysoké riziko rozvoje závažného onemocnění. Očekává se, že další randomizované kontrolované studie zkoumající účinek protilátky proti SARS-CoV-2 u imunokompromitovaných pacientů budou považovány za neetické kvůli jasnému účinku pozorovanému ve studiích fáze III a již omezené stávající imunitní odpovědi. Zajímavé je, že v současné době jsou k dispozici pouze léčebné režimy s intravenózními protilátkami, i když právě probíhá posun k různým cestám, zejména k subkutánnímu a intramuskulárnímu, perorálnímu a inhalačnímu, což možná přispěje k usnadnění a většímu přístupu k těmto monoklonálním protilátkám. Pokud se prokáží adekvátní bezpečnostní profily s neintravenózními možnostmi, klinické přijetí může být zkráceno nebo mu lze zabránit. Z hlediska bezpečnosti je důležité si uvědomit, že byl popsán únik variant viru SARS-CoV-2 z neutralizace rekonvalescentní plazmou22. Vzhledem k tomu, že monoklonální protilátky vyžadují podávání infuzí nebo injekcí v lékařském prostředí, mohou být perorální přípravky, jako je molnupiravir a nirmatrelvir/ritonavir paxlovid, které si může pacient podat doma krátce po stanovení diagnózy, pro nehospitalizované pacienty praktičtější a příjemnější9 ,21. V důsledku toho tyto; takové látky jsou považovány za důležité nové nástroje v armamentáriu léčby Covid-19. Další výhodou těchto perorálních antivirotik oproti monoklonálním protilátkám s spike proteinem zaměřeným na SARS-CoV-2 je jejich potenciální účinnost proti vznikajícím variantám SARS-CoV-2. Po počátečních výsledcích studií fáze III (REF paxlovid & molnupiravir) byla orálním antivirotikům udělena od konce prosince 2021 FDA pro nouzové použití povolení FDA8,9. Očekává se, že molnupiravir a paxlovid budou dostupné v Nizozemsku v 1. čtvrtletí 2022 (nirmatrelvir/ritonavir možná ve 2./3. čtvrtletí) v únoru a během jara v Nizozemsku. bude k dispozici v únoru a paxlovid na jaře v Nizozemsku..

Výše uvedené podtrhuje potřebu založit kohortu a biobanku pacientů léčených těmito sloučeninami, aby bylo možné sledovat tyto dlouhodobé výsledky v prostředí reálného světa.

Nyní je třeba vyřešit naléhavé klíčové otázky, abychom umožnili co nejúčinnější použití těchto nových a potenciálně život zachraňujících způsobů léčby. Které kategorie pacientů budou mít z těchto nových léků největší prospěch? Jaký je bezpečnostní profil u imunokompromitovaných pacientů? Tato studie si klade za cíl vytvořit prospektivní kohortu všech pacientů léčených neutralizačními monoklonálními novými specifickými protilátkami proti SARS-CoV-2, aby bylo možné vyhodnotit její skutečný účinek, účinek na reakci hostitele a bezpečnost.

3. CÍLE

Primární cíle:

Posoudit účinek na odpověď hostitele a bezpečnost léčby novými monoklonálními protilátkami SARS-CoV-22 2: terapie.

• A. Jaká je kinetika virové nálože SARS-CoV-2 během a po léčbě neutralizujícími monoklonálními novými protilátkami proti SARS-CoV-2?
• B. Uniknou varianty SARS-CoV-2, hrotové mutace a imunita během léčby pomocí neutralizačních terapií s novými monoklonálními protilátkami proti SARS-CoV-2?
• C. Jaká je kinetika protilátek proti SARS-CoV-2 a kinetika zánětlivé reakce během a po léčbě pomocí neutralizačních monoklonálních nových protilátek proti SARS-CoV-2?

• D. Vytvořit biobanku pro řešení budoucích otázek týkajících se současného použití neutralizačních terapií nových monoklonálních protilátek SARS-CoV-2 ve srovnání s novými způsoby léčby COVID-19, které jsou ve vývoji.

  4. DESIGN STUDIA

Biobanka TURN-COVID bude prospektivní kohortová studie navržená v souladu s mezinárodními standardy23. Studijní populace se bude skládat ze všech pacientů léčených monoklonálními protilátkami proti SARS-CoV-2 a malými molekulami pro Covid-19.; půjde především o pacienty přijaté do zařízení denní péče pro jednorázovou intravenózní dávku neutralizujících monoklonálních protilátek proti SARS-CoV-2, ale mohou zahrnovat také pacienty, kteří jsou přijati do nemocnice pro Covid-19 (viz studovaná populace). Klinická data budou získávána v rámci elektronické dokumentace pacienta.

Orofaryngeální výtěry a vzorky krve, jak je podrobně popsáno níže, budou odebrány v den 0, 7, 28 a 90. Dvoudenní odchylka před a po schůzce je považována za přijatelnou pro den 0 a den 7. Pro den 28 a den 90 je sedmidenní odchylka považována za přijatelnou. Vzorky budou uloženy v Amsterdam UMC, umístění AMC. Návrh je dále schematicky znázorněn na obrázku 1.