TURN-COVID Biobank: de Nederlandse cohortstudie voor de evaluatie van het gebruik van neutraliserende monoklonale antilichamen en andere antivirale middelen tegen SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. INLEIDING EN RATIONALE Nieuwe SARS-CoV-2-specifieke therapieën met monoklonale antilichamen Vanaf het begin van de wereldwijde pandemie tot nu toe was er geen effectieve specifieke anti-SARS-CoV-2-behandeling beschikbaar1,2. In juni 2021 kwam het gebruik van SARS-CoV-2 monoklonale antilichamen als vroege behandeling van met SARS-CoV-2 geïnfecteerde personen in Nederland beschikbaar na een vergunning voor gebruik in noodgevallen van de FDA en EMA. Eerste grote fase III gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken hebben aangetoond dat SARS-CoV-2 monoklonale antilichamen, wanneer ze kort na het begin van de symptomen worden toegediend, het SARS-CoV-2-spike-eiwit effectief binden en ziekenhuisopname en overlijden voorkomen3-7. Bovendien kregen veelbelovende SARS-CoV-2-verbindingen, zoals de orale antivirale middelen molnupiravir8 en nirmatrelvir/ritonavir paxlovid9, onlangs een vergunning voor gebruik in noodgevallen van de FDA bij patiënten met Covid-19 met een hoog risico op ziekenhuisopname en overlijden. Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het EMA is ook begonnen met een voortschrijdende beoordeling van het orale antivirale geneesmiddel molnupiravir.

Pathofysiologie SARS-CoV-2 monoklonale antilichamen

SARS-CoV-2 monoklonale antilichamen herkennen een enkele en unieke epitoop op de SARS-CoV-2 spike-eiwitten en zijn afgeleid van donor B-lymfocyten. De B-lymfocyten van de donor kunnen afkomstig zijn van patiënten die Covid-19 hadden of van gehumaniseerde muizen die werden blootgesteld aan SARS-CoV-23,10. De monoklonale antilichamen SARS-CoV-2 remmen het binnendringen van het virus in de gastheercellen (neutralisatie). Bovendien resulteert antilichaambinding in opsonisatie en is het de eerste stap van fagocytose, wat uiteindelijk resulteert in apoptose en necrose van de geïnfecteerde cellen3. Monoklonale antilichamen kunnen in het laboratorium kunstmatig worden aangepast om opkomende varianten van SARS-CoV-23 te bestrijden. Drie twee veel onderzochte combinaties zijn casirivimab met imdevimab, sotrovimabsotrovimab en en balanivimab met etesevimab4-7,11.

Kleine moleculen voor Covid-19 Momenteel zijn er veel kandidaat-therapieën met kleine moleculen ontwikkeld die zowel de infectie als de replicatie van SARS-CoV-2 kunnen remmen en mogelijk zelfs cytokinestormen en andere gerelateerde complicaties kunnen verlichten. Terwijl SARS-CoV-2 cellen infecteert, zichzelf reproduceert en verspreidt, vertrouwt het coronavirus op tientallen virale en gastheereiwitten om zijn levenscyclus te voltooien. De nieuwe orale pil paxlovid (Phizer) remt de belangrijkste virale protease die wordt gebruikt om andere eiwitten voor het virus aan te maken9 (REF. De orale pil molnupiravir (Merck) voegt een defecte RNA-bouwsteen in wanneer het virus een enzym gebruikt dat bekend staat als polymerase om zijn genoom te kopiëren. (REF Molnupiravir)8

De rol van SARS-CoV-2nieuwe monoklonale antilichamen bij de behandeling van SARS-CoV-2-therapieën Er zijn een aantal factoren die hoogstwaarschijnlijk zullen leiden tot seizoensgebonden pieken van infectie en ziekenhuisopnames voor SARS-CoV-2-infecties12-14. Ten eerste zal er binnen onze bevolking een groep blijven die vrijwillig ongevaccineerd blijft. Ten tweede is aangetoond dat tal van immuungecompromitteerde patiënten een ontoereikende antilichaamrespons op vaccinaties hebben en geen langdurige bescherming bieden15,16. Eindelijk, nu er nieuwe opkomende virale varianten ontstaan ​​met een verwachte hogere virale verspreiding, wordt aangenomen dat uitbraken van SARS-CoV-2-infecties de komende jaren wijdverbreid zullen blijven12-14,17.

Wat betreft immuungecompromitteerde patiënten, zelfs met de meest effectieve mRNA SARS-CoV-2-vaccins vertonen verminderde of zelfs afwezige humorale reacties bij patiënten met solide orgaantransplantaties of bijvoorbeeld bij patiënten die worden behandeld met anti-CD20 voor een hematologische maligniteit15,16. Het feit dat immuungecompromitteerde patiënten een ontoereikende immuunrespons op vaccinaties hebben, onderstreept de noodzaak van behandelingsopties die essentieel zijn voor een subpopulatie om de replicaties van het SARS-CoV-2-virus te vertragen of te stoppen. Vooral voor deze immuungecompromitteerde patiënten zouden de nieuwe therapieën met neutraliserende monoklonale SARS-CoV-2-antilichamen een echte game changer kunnen worden.

Eerste resultaten van fase III-onderzoeken SARS-CoV-2 monoklonale antilichamen

De eerste resultaten van drie verschillende fase III placebogecontroleerde gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken naar monoklonale antilichamen van SARS-CoV-2 zijn nu beschikbaar4,5,7,11. De onderzoeken waren opgezet om het effect van deze monoklonale antilichamen te analyseren wanneer ze kort na het begin van de symptomen worden gegeven om ziekteprogressie, ziekenhuisopname en mortaliteit te voorkomen. Hoewel deze drie studies momenteel in pre-print zijn, presenteerden twee andere studies onlangs de vooraf geplande tussentijdse analyse met betrekking tot de behandeling van casirivimab met imdevimab4 combinatie en sotrovimab alleen5. Deze twee onderzoeken onderzochten een enkele intraveneuze toediening van monoklonale antilichamen binnen 3-7 dagen na het begin van de symptomen en toonden een relatieve vermindering van 70-85% aan in Covid-19-gerelateerde ziekenhuisopname en overlijden binnen vier weken4,18.

Vanwege het bovengenoemde bewijs is de Nederlandse medische richtlijn voor de behandeling van SARS-CoV-2-patiënten bijgewerkt op 20 november 2021. De Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid (SWAB) overweegt nu om patiënten zonder voorafgaande antilichaamrespons (dus geen vaccinatierespons en geen seroconversie) en met een hoog risico op ziekteprogressie van Covid-19 te starten met neutraliserende behandeling monoklonale antilichamen tegen SARS-CoV-2 binnen 7 dagen na het begin van de symptomen19. Patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van ernstige Covid-19 worden in de Nederlandse richtlijnen als volgt gedefinieerd: leeftijd > 70 jaar, medische voorgeschiedenis van hematologische maligniteit in de afgelopen vijf jaar, ernstig nierfalen/dialyse, orgaan- of beenmergtransplantatie, primaire immunodeficiëntie , syndroom van Down, neurologische aandoening waarbij de longventilatie is aangetast, body mass index (BMI) >40 of gebruik van immunosuppressieve medicatie of leeftijd >60 jaar in combinatie met hart- en vaatziekten, chronische long-/nierziekte of diabetes 1920.

Vóór half december 2021 Op dit moment (begin jan 2022) waren casirivimab plus imdevimab de enige SARS-CoV-2 monoklonale antilichamen die in Nederland beschikbaar waren. Sindsdien is echter van belang de B.1.1.529 (Omicron) zorgwekkende variant (VOC), die in veel delen van Nederland de dominante variant aan het worden is. Van deze variant, die talloze mutaties in het spike-eiwit heeft, wordt voorspeld dat deze een duidelijk verminderde gevoeligheid heeft voor bamlanivimab plus etesevimab en casirivimab plus imdevimab. In lijn daarmee is er ook een aanzienlijke ontsnapping van SARS-CoV-2 Omicron aan antilichaamneutralisatie door bamlanivimab plus etesevimab. Op dit moment lijkt sSotrovimab het enige SARS-CoV-2 monoklonale antilichaam te zijn waarvan wordt verwacht dat het een krachtige neutraliserende werking heeft tegen de Omicron-mutant VOS. Daarom heeft de Nederlandse Werkgroep Antibiotica op 23 december 2021 het advies over het gebruik van casivirmimab plus imdevimab aangepast. Sotrovimab komt naar verwachting in het eerste kwartaal van 2022 beschikbaar in Nederland.

Orale antivirale middelen tegen SARS-CoV-2 Kleine moleculen voor Covid-19 Het werkingsmechanisme van de nucleoside-analoog molnupiravir en de proteaseremmer nirmatrelvir/ritonavir paxlovid are is onafhankelijk van mutaties in het spike-eiwit, die de werkzaamheid van behandelingen met monoklonale antilichamen kunnen beïnvloeden. De eerste resultaten van twee fase III placebogecontroleerde gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies met molnupiravir orale antivirale middelen voor Covid-19 zijn nu beschikbaar21. zijn nu beschikbaar. (REF molnupiravir, paxlovid).

Beide orale antivirale middelen zijn ontwikkeld om binnen de eerste paar dagen na Covid-19-infectie te worden ingenomen en zullen naar verwachting het risico op ziekenhuisopname en overlijden met ongeveer 30% verminderen voor molnupiravir en zelfs tot 89% voor nirmatrelvir/ritonavir paxlovid en 30% voor molnupiravir.9,21(REF molnupiravir en paxlovid). Er moet echter worden opgemerkt dat er nog geen volledige onderzoeksresultaten van nirmatrelvir/ritonavir beschikbaar zijn. Bovendien werden deze verbindingen getest in een niet-gevaccineerde populatie.

De behoefte aan een onafhankelijk Nederlands cohort om het klinische gebruik van neutraliserende monoklonale nieuwe SARS-CoV-2-specifieke antilichaamtherapieën te evalueren. autorisatie voor noodgebruik en - sinds eind juni 2021 - beschikbaar in Nederland voor de behandeling van met SARS-CoV-2 geïnfecteerde patiënten die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van een ernstige ziekte. Verdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die het effect van SARS-CoV-2-antilichamen bij immuungecompromitteerde patiënten onderzoeken, zullen naar verwachting als onethisch worden beschouwd vanwege het duidelijke effect dat wordt waargenomen in de fase III-onderzoeken en de reeds beperkte bestaande immuunrespons. Van belang is dat er momenteel alleen behandelingsregimes voor intraveneuze antilichamen beschikbaar zijn, hoewel de verschuiving naar verschillende routes, met name zoals subcutaan en intramusculair, oraal en inhalatie, aan de gang is en mogelijk zal bijdragen aan een gemakkelijkere en grotere toegang tot deze monoklonale antilichamen. Indien adequate veiligheidsprofielen worden getoond met niet-intraveneuze opties kan een klinische opname worden verkort of voorkomen. Vanuit veiligheidsoogpunt is het belangrijk om te beseffen dat ontsnapping door SARS-CoV-2-virusvarianten is beschreven vanuit neutralisatie door herstellend plasma22. Omdat monoklonale antilichamen toediening door middel van een infuus of injectie in een medische setting vereisen, kunnen orale middelen zoals molnupiravir en nirmatrelvir/ritonavir paxlovid, die kort na de diagnose door de patiënt thuis kunnen worden toegediend, praktischer en patiëntvriendelijker zijn voor niet-gehospitaliseerde patiënten9 ,21. Hierdoor zijn deze; dergelijke middelen worden beschouwd als belangrijke nieuwe hulpmiddelen in het behandelarsenaal van Covid-19. Een ander voordeel van deze orale antivirale middelen ten opzichte van op SARS-CoV-2 spike-eiwit gerichte monoklonale antilichamen is hun potentiële werkzaamheid tegen opkomende SARS-CoV-2-varianten. Na de eerste resultaten van de fase III-onderzoeken (REF paxlovid & molnupiravir) hebben de orale antivirale middelen sinds eind december 2021 een FDAn-toestemming voor noodgebruik gekregen van de FDA8,9. Molnupiravir en paxlovid zullen naar verwachting in het eerste kwartaal van 2022 beschikbaar komen in Nederland (nirmatrelvir/ritonavir mogelijk in het tweede/ derde kwartaal van februari) en in het voorjaar in Nederland. zal beschikbaar zijn in februari en paxlovid in het voorjaar in Nederland..

DitHet bovenstaande onderstreept de noodzaak om een ​​cohort en biobank op te zetten van patiënten die met deze verbindingen zijn behandeld om deze langetermijnresultaten in een echte wereldomgeving te volgen.

Nu moeten dringende sleutelvragen worden beantwoord om het meest effectieve gebruik van deze nieuwe en mogelijk levensreddende behandelingen mogelijk te maken. Welke categorieën patiënten zullen het meest profiteren van deze nieuwe medicijnen? Wat is het veiligheidsprofiel bij immuungecompromitteerde patiënten? Deze studie heeft tot doel een prospectief cohort samen te stellen van alle patiënten die zijn behandeld met neutraliserende monoklonale nieuwe specifieke therapieën voor SARS-CoV-2-antilichamen om het effect in de praktijk, het effect op de respons van de gastheer en de veiligheid te evalueren.

3. DOELSTELLINGEN

Primaire doelen:

Om het effect op de gastheerrespons en veiligheid van nieuwe SARS-CoV-22 monoklonale antilichaambehandelingen te beoordelen: therapieën.

• A. Wat is de kinetiek van de SARS-CoV-2-virale belasting tijdens en na behandeling met neutraliserende monoklonale nieuwe SARS-CoV-2-antilichamentherapieën?
• B. Ontsnappen SARS-CoV-2-varianten, spike-mutaties en immuuntherapie tijdens behandeling met neutraliserende monoklonale nieuwe SARS-CoV-2-antilichaamtherapieën?
• C. Wat zijn de SARS-CoV-2-antilichaam- en ontstekingsresponskinetiek tijdens en na behandeling met neutraliserende monoklonale nieuwe therapieën voor SARS-CoV-2-antilichamen?

• D. Een biobank opzetten om toekomstige vragen te beantwoorden over het huidige gebruik van neutraliserende monoklonale nieuwe therapieën voor SARS-CoV-2-antilichamen in vergelijking met nieuwe COVID-19-behandelingen die in ontwikkeling zijn.

  4. STUDIEONTWERP

De TURN-COVID-biobank wordt een prospectieve cohortstudie die is opgezet in overeenstemming met internationale standaarden23. De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit alle patiënten die zijn behandeld met monoklonale SARS-CoV-2-antilichamen en kleine moleculen voor Covid-19.; dit zullen voornamelijk patiënten zijn die in de dagbehandelingsfaciliteiten zijn opgenomen voor een enkelvoudige intraveneuze dosis neutraliserende monoklonale SARS-CoV-2-antilichamen, maar het kunnen ook patiënten zijn die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor Covid-19 (zie onderzoekspopulatie). Klinische gegevens zullen worden verkregen via het elektronische patiëntendossier.

Orofaryngeale uitstrijkjes en bloedmonsters, zoals hieronder beschreven, worden genomen op dag 0, 7, 28 en 90. Een afwijking van twee dagen voor en na de afspraak wordt acceptabel geacht voor dag 0 en dag 7. Voor dag 28 en dag 90 wordt een afwijking van zeven dagen acceptabel geacht. Monsters worden opgeslagen in het Amsterdam UMC, locatie AMC. Het ontwerp is verder schematisch gevisualiseerd in figuur 1.