Biobanca TURN-COVID: lo studio di coorte olandese per la valutazione dell'uso di anticorpi monoclonali neutralizzanti e altri agenti antivirali contro SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. INTRODUZIONE E RAZIONALE Nuove terapie con anticorpi monoclonali specifici per SARS-CoV-2 Dall'inizio della pandemia mondiale fino ad oggi non era disponibile alcun trattamento efficace specifico anti-SARS-CoV-21,2. Nel giugno 2021 l'uso di anticorpi monoclonali SARS-CoV-2 come trattamento precoce per le persone infette da SARS-CoV-2 è diventato disponibile nei Paesi Bassi dopo un'autorizzazione all'uso di emergenza della FDA e dell'EMA. I primi grandi studi clinici controllati randomizzati di fase III hanno dimostrato che gli anticorpi monoclonali SARS-CoV-2, se somministrati subito dopo l'insorgenza dei sintomi, legano efficacemente la proteina spike SARS-CoV-2 e prevengono il ricovero ospedaliero e la morte3-7. Inoltre, i promettenti composti SARS-CoV-2, come gli antivirali orali molnupiravir8 e nirmatrelvir/ritonavir paxlovid9, hanno recentemente ricevuto un'autorizzazione all'uso di emergenza della FDA in pazienti con Covid-19 ad alto rischio di ospedalizzazione e morte. Anche il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'EMA ha avviato una revisione progressiva del medicinale antivirale orale molnupiravir.

Fisiopatologia Anticorpi monoclonali SARS-CoV-2

Gli anticorpi monoclonali SARS-CoV-2 riconoscono un singolo e unico epitopo sulle proteine ​​spike SARS-CoV-2 e derivano dai linfociti B del donatore. I linfociti B donatori possono essere derivati ​​da pazienti che avevano Covid-19 o topi umanizzati che sono stati esposti a SARS-CoV-23,10. Gli anticorpi monoclonali SARS-CoV-2 inibiscono l'ingresso del virus nelle cellule ospiti (neutralizzazione). Inoltre, il legame dell'anticorpo porta all'opsonizzazione ed è il primo passo della fagocitosi, che alla fine porta all'apoptosi e alla necrosi delle cellule infette3. Gli anticorpi monoclonali possono essere modificati artificialmente in laboratorio per combattere le varianti emergenti di SARS-CoV-23. Tredue combinazioni studiate di frequente sono casirivimab con imdevimab, sotrovimabsotrovimab e balanivimab con etesevimab4-7,11.

Piccole molecole per Covid-19 Al momento, sono state sviluppate molte terapie candidate a piccole molecole che possono inibire sia l'infezione che la replicazione di SARS-CoV-2 e persino potenzialmente alleviare le tempeste di citochine e altre complicazioni correlate. Mentre SARS-CoV-2 infetta le cellule, si riproduce e si diffonde, il coronavirus fa affidamento su dozzine di proteine ​​virali e ospiti per completare il suo ciclo di vita. La nuova pillola orale paxlovid (Phizer) inibisce la principale proteasi virale utilizzata per creare altre proteine ​​per il virus9 (REF. La pillola orale molnupiravir (Merck) inserisce un blocco di RNA difettoso quando il virus utilizza un enzima noto come polimerasi per copiare il suo genoma. (RIF Molnupiravir)8

Il ruolo dei nuovi anticorpi monoclonali SARS-CoV-2 nel trattamento delle terapie SARS-CoV-2 Ci sono una serie di fattori che molto probabilmente porteranno a picchi stagionali di infezione e ricoveri ospedalieri per infezioni da SARS-CoV-212-14. In primo luogo, all'interno della nostra popolazione rimarrà un gruppo che rimane volentieri non vaccinato. In secondo luogo, è dimostrato che numerosi pazienti immunocompromessi hanno una risposta anticorpale inadeguata alle vaccinazioni e non producono protezione a lungo termine15,16. Infine, con la comparsa di nuove varianti virali emergenti con una maggiore diffusione virale attesa, si presume che i focolai di infezioni da SARS-CoV-2 rimarranno prevalenti nei prossimi anni12-14,17.

Per quanto riguarda i pazienti immunocompromessi, anche con i più efficaci vaccini a mRNA SARS-CoV-2 mostrano risposte umorali ridotte o addirittura assenti nei pazienti con trapianti di organi solidi o ad esempio nei pazienti trattati con anti-CD20 per una neoplasia ematologica15,16. Il fatto che i pazienti immunocompromessi abbiano una risposta immunitaria inadeguata alle vaccinazioni sottolinea la necessità di opzioni terapeutiche essenziali affinché una sottopopolazione rallenti o fermi le repliche del virus SARS-CoV-2. Soprattutto per questi pazienti immunocompromessi, le nuove terapie con anticorpi monoclonali neutralizzanti SARS-CoV-2 potrebbero diventare un vero punto di svolta.

Primi risultati degli studi di fase III Anticorpi monoclonali SARS-CoV-2

Sono ora disponibili i primi risultati di tre diversi studi clinici controllati randomizzati controllati con placebo di fase III sugli anticorpi monoclonali di SARS-CoV-24,5,7,11. Gli studi sono stati progettati per analizzare l'effetto di questi anticorpi monoclonali quando somministrati subito dopo l'insorgenza dei sintomi per prevenire la progressione della malattia, il ricovero ospedaliero e la mortalità. Sebbene questi tre studi siano attualmente in fase di pre-stampa, due altri studi hanno recentemente presentato l'analisi intermedia pianificata in merito al trattamento di casirivimab con la combinazione di imdevimab4 e il solo sotrovimab5. Questi due studi hanno esaminato una singola somministrazione endovenosa di anticorpi monoclonali entro 3-7 giorni dall'inizio dei sintomi e hanno dimostrato una riduzione relativa del 70-85% dei ricoveri ospedalieri e dei decessi correlati a Covid-19 entro quattro settimane4,18.

A causa delle prove di cui sopra, le linee guida mediche olandesi per il trattamento dei pazienti affetti da SARS-CoV-2 sono state aggiornate il 20 luglio 2021. Il gruppo di lavoro olandese sulla politica antibiotica (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) considera ora di trattare i pazienti senza una precedente risposta anticorpale (ovvero nessuna risposta vaccinale e nessuna sieroconversione) e con un alto rischio di progressione della malattia da Covid-19 per iniziare il trattamento con agenti neutralizzanti anticorpi monoclonali SARS-CoV-2 entro 7 giorni dall'inizio dei sintomi19. I pazienti ad alto rischio di sviluppare Covid-19 grave sono definiti come segue nelle linee guida olandesi: età > 70 anni, anamnesi di neoplasie ematologiche negli ultimi cinque anni, grave insufficienza renale/dialisi, trapianto di organi o midollo osseo, immunodeficienza primaria , Sindrome di Down, malattia neurologica in cui la ventilazione polmonare è compromessa, indice di massa corporea (BMI) >40, o utilizzo di farmaci immunosoppressori o età > 60 anni in combinazione con malattie cardiovascolari, malattie polmonari/renali croniche o diabete 1920.

Prima della metà di dicembre 2021, al momento (inizio gennaio 2022), casirivimab più imdevimab erano gli unici agenti anticorpali monoclonali SARS-CoV-2 disponibili nei Paesi Bassi. Da allora,di rilievo però, il B.1.1.529 (Omicron) variante di preoccupazione (VOC), che sta diventando la variante dominante in molte parti dei Paesi Bassi, . Si prevede che questa variante, che presenta numerose mutazioni nella proteina spike, abbia una suscettibilità notevolmente ridotta a bamlanivimab più etesevimab e casirivimab più imdevimab. In linea, c'è anche una notevole fuga di SARS-CoV-2 Omicron alla neutralizzazione degli anticorpi da parte di bamlanivimab più etesevimab. In questo momento, sSotrovimab sembra essere l'unico anticorpo monoclonale SARS-CoV-2 che si prevede abbia una potente attività di neutralizzazione contro il VOC mutante Omicron. Pertanto, il 23 dicembre 2021 il gruppo di lavoro olandese sugli antibiotici ha adeguato il consiglio relativo all'uso di casivirmimab più imdevimab. Sotrovimab dovrebbe essere disponibile nei Paesi Bassi nel primo trimestre del 2022.

Antivirali orali SARS-CoV-2 Piccole molecole per Covid-19 Il meccanismo d'azione dell'analogo nucleosidico molnupiravir e dell'inibitore della proteasi nirmatrelvir/ritonavir paxlovid è indipendente dalle mutazioni nella proteina spike, che possono influenzare l'efficacia dei trattamenti con anticorpi monoclonali. Sono ora disponibili i primi risultati di due studi clinici randomizzati controllati controllati con placebo di fase III di molnupiravir per gli antivirali orali per Covid-1921. sono ora disponibili. (REF molnupiravir, paxlovid).

Entrambi gli antivirali orali sono sviluppati per essere assunti entro i primi giorni dall'infezione da Covid-19 e si prevede che riducano il rischio di ospedalizzazione e morte di circa il 30% per molnupiravir e fino all'89% per nirmatrelvir/ritonavir paxlovid e del 30% per molnupiravir.9,21(RIF molnupiravir e paxlovid). Va notato, tuttavia, che i risultati degli studi concorrenti su nirmatrelvir/ritonavir non sono ancora disponibili. Inoltre, questi composti sono stati testati in una popolazione non vaccinata.

La necessità di una coorte olandese indipendente per valutare l'uso clinico di terapie con nuovi anticorpi monoclonali neutralizzanti specifici per SARS-CoV-2 Dopo i risultati di questi primi risultati degli studi di fase III4,5, a questi composti anticorpi monoclonali neutralizzanti SARS-CoV-2 è stato assegnato un l'autorizzazione all'uso di emergenza e - dalla fine di giugno 2021 - sono diventati disponibili nei Paesi Bassi per il trattamento di pazienti con infezione da SARS-CoV-2 ad alto rischio di sviluppare una malattia grave. Si prevede che ulteriori studi controllati randomizzati che indagano sull'effetto dell'anticorpo SARS-CoV-2 nei pazienti immunocompromessi non siano etici a causa del chiaro effetto osservato negli studi di fase III e della già limitata risposta immunitaria esistente. È interessante notare che attualmente sono disponibili solo regimi di trattamento con anticorpi per via endovenosa, sebbene sia in corso il passaggio a percorsi diversi, in particolare come sottocutaneo e intramuscolare, orale e inalazione, che potrebbero contribuire a un accesso facilitato e più ampio a questi anticorpi monoclonali. Se vengono mostrati profili di sicurezza adeguati con opzioni non endovenose, un ricovero clinico potrebbe essere abbreviato o impedito. Dal punto di vista della sicurezza, è importante rendersi conto che la fuga da parte delle varianti virali SARS-CoV-2 è stata descritta dalla neutralizzazione da parte del plasma convalescente22. Poiché gli anticorpi monoclonali richiedono la somministrazione per infusione o iniezione in ambito medico, agenti orali come molnupiravir e nirmatrelvir/ritonavir paxlovid, che possono essere somministrati dal paziente a casa poco dopo la diagnosi, possono essere più pratici e a misura di paziente per i pazienti non ospedalizzati9 ,21. Di conseguenza, questi; tali agenti sono considerati nuovi strumenti importanti nell'armamentario per il trattamento del Covid-19. Un altro vantaggio di questi antivirali orali rispetto agli anticorpi monoclonali diretti contro la proteina spike SARS-CoV-2 è la loro potenziale efficacia contro le varianti emergenti di SARS-CoV-2. Dopo i primi risultati degli studi di fase III (REF paxlovid & molnupiravir), gli antivirali orali hanno ottenuto l'autorizzazione all'uso di emergenza FDAn dalla fine di dicembre 2021 dalla FDA8,9. Molnupiravir e paxlovid dovrebbero essere disponibili nei Paesi Bassi nel primo trimestre del 2022 (nirmatrelvir/ritonavir forse nel secondo/terzo trimestre) di febbraio e durante la primavera, rispettivamente, nei Paesi Bassi. sarà disponibile a febbraio e paxlovid in primavera nei Paesi Bassi..

Questo quanto sopra sottolinea la necessità di istituire una coorte e una biobanca di pazienti trattati con questi composti al fine di monitorare questi risultati a lungo termine in un contesto reale.

Ora, è necessario affrontare questioni chiave urgenti per consentire l'uso più efficace di questi trattamenti nuovi e potenzialmente salvavita. Quali categorie di pazienti beneficeranno maggiormente di questi nuovi farmaci? Qual è il profilo di sicurezza nei pazienti immunocompromessi? Questo studio mira a stabilire una coorte prospettica di tutti i pazienti trattati con nuove terapie anticorpali monoclonali neutralizzanti specifiche SARS-CoV-2 per valutarne l'effetto nel mondo reale, l'effetto sulla risposta dell'ospite e la sicurezza.

3. OBIETTIVI

Obiettivi primari:

Valutare l'effetto sulla risposta dell'ospite e sulla sicurezza del nuovo trattamento con anticorpi monoclonali SARS-CoV-22 2: terapie.

• A. Quali sono le cinetiche della carica virale SARS-CoV-2 durante e dopo il trattamento con nuove terapie con anticorpi monoclonali neutralizzanti SARS-CoV-2?
• B. Le varianti SARS-CoV-2, le mutazioni spike e la fuga immunitaria durante il trattamento con nuove terapie con anticorpi monoclonali neutralizzanti SARS-CoV-2?
• C. Quali sono gli anticorpi SARS-CoV-2 e la cinetica della risposta infiammatoria durante e dopo il trattamento con nuove terapie con anticorpi monoclonali neutralizzanti SARS-CoV-2?

• D. Creare una biobanca per affrontare le domande future riguardanti l'uso attuale di nuove terapie con anticorpi monoclonali neutralizzanti SARS-CoV-2 rispetto ai nuovi trattamenti COVID-19 che sono in fase di sviluppo.

  4. DISEGNO DI STUDIO

La biobanca TURN-COVID sarà uno studio prospettico di coorte progettato secondo gli standard internazionali23. La popolazione in studio sarà composta da tutti i pazienti trattati con anticorpi monoclonali SARS-CoV-2 e piccole molecole per Covid-19.; si tratterà principalmente di pazienti ricoverati nelle strutture diurne per singola dose endovenosa di anticorpi monoclonali neutralizzanti SARS-CoV-2, ma potrebbero anche includere pazienti ricoverati in ospedale per Covid-19 (vedere la popolazione dello studio). I dati clinici saranno ottenuti attraverso il dossier elettronico del paziente.

I tamponi orofaringei e i campioni di sangue come descritto di seguito verranno prelevati al giorno 0, 7, 28 e 90. Una deviazione di due giorni prima e dopo l'appuntamento è ritenuta accettabile per il giorno 0 e il giorno 7. Per il giorno 28 e il giorno 90 è considerata accettabile una deviazione di sette giorni. I campioni saranno conservati presso l'UMC di Amsterdam, sede AMC. Il design è ulteriormente visualizzato schematicamente nella Figura 1.