TURN-COVID Biobank: hollantilainen kohorttitutkimus neutraloivien monoklonaalisten vasta-aineiden ja muiden antiviraalisten aineiden käytön arvioimiseksi SARS-CoV-2:ta vastaan (TURN-COVID)

2. JOHDANTO JA PERUSTELUT Uudet SARS-CoV-2-spesifiset monoklonaalisten vasta-aineiden hoidot Maailmanlaajuisen pandemian alusta tähän päivään asti ei ollut saatavilla tehokasta spesifistä SARS-CoV-2-hoitoa1,2. Kesäkuussa 2021 SARS-CoV-2-monoklonaalisten vasta-aineiden käyttö SARS-CoV-2-tartunnan saaneiden henkilöiden varhaisena hoitona tuli saataville Alankomaissa FDA:n ja EMA:n hätäkäyttöluvan jälkeen. Ensimmäiset suuret vaiheen III satunnaistetut kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että SARS-CoV-2-monoklonaaliset vasta-aineet, kun niitä annetaan aikaisin oireiden alkamisen jälkeen, sitovat SARS-CoV-2-piikkiproteiinia tehokkaasti ja estävät sairaalahoitoa ja kuoleman3-7. Lisäksi lupaavat SARS-CoV-2-yhdisteet, kuten oraaliset viruslääkkeet molnupiravir8 ja nirmatrelvir/ritonavir paxlovid9, saivat äskettäin FDA:n hätäkäyttöluvan potilailla, joilla on Covid-19, joilla on suuri sairaalahoito- ja kuoleman riski. EMA:n ihmislääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP) on myös aloittanut suun kautta otettavan viruslääkkeen molnupiraviri jatkuvan arvioinnin.

Patofysiologia SARS-CoV-2 monoklonaaliset vasta-aineet

SARS-CoV-2-monoklonaaliset vasta-aineet tunnistavat yhden ja ainutlaatuisen epitoopin SARS-CoV-2-piikkiproteiineissa ja ovat peräisin luovuttajan B-lymfosyyteistä. Luovuttajan B-lymfosyytit voivat olla peräisin joko potilaista, joilla oli Covid-19, tai humanisoiduista hiiristä, jotka olivat altistuneet SARS-CoV-23,10:lle. Monoklonaaliset SARS-CoV-2-vasta-aineet estävät viruksen pääsyn isäntäsoluihin (neutralisaatio). Lisäksi vasta-aineen sitoutuminen johtaa opsonisaatioon ja on fagosytoosin ensimmäinen vaihe, mikä lopulta johtaa infektoituneiden solujen apoptoosiin ja nekroosiin3. Monoklonaalisia vasta-aineita voidaan muuttaa keinotekoisesti laboratoriossa SARS-CoV-23:n esiin tulevia muunnelmia vastaan. Kolme usein tutkittua yhdistelmää ovat kasirivimabi imdevimabin kanssa, sotrovimabsotrovimabi ja balanivimabi etesevimabin kanssa4-7,11.

Pienet molekyylit Covid-19:lle Tällä hetkellä on kehitetty monia pienimolekyylisiä hoitomuotoja, jotka voivat estää sekä SARS-CoV-2:n tartunnan että replikaatiota ja mahdollisesti jopa lievittää sytokiinimyrskyjä ja muita niihin liittyviä komplikaatioita. Kun SARS-CoV-2 infektoi soluja, lisääntyy ja leviää, koronavirus luottaa kymmeniin virus- ja isäntäproteiineihin elinkaarensa loppuunsaattamiseksi. Uusi oraalinen pilleri paxlovid (Phizer) estää pääviruksen proteaasia, jota käytetään muiden proteiinien luomiseen virukselle9 (REF. Suun kautta otettava pilleri molnupiraviri (Merck) lisää viallisen RNA:n rakennuspalikan, kun virus kopioi genominsa entsyymin, joka tunnetaan nimellä polymeraasi. (REF Molnupiraviri)8

SARS-CoV-2-uusien monoklonaalisten vasta-aineiden rooli SARS-CoV-2-hoitojen hoidossa On useita tekijöitä, jotka todennäköisesti johtavat kausittaiseen tartuntahuippuun ja SARS-CoV-2-infektioiden vuoksi sairaalahoitoon12-14. Ensinnäkin väestössämme on ryhmä, joka jää mielellään rokottamatta. Toiseksi on osoitettu, että monilla immuunipuutteellisilla potilailla on riittämätön vasta-ainevaste rokotuksille eivätkä ne tuota pitkäaikaista suojaa15,16. Viimeinkin, kun uusia viruksen muunnelmia ilmaantuu ja viruksen odotetaan leviävän nopeammin, oletetaan, että SARS-CoV-2-infektioiden puhkeaminen säilyy yleisinä tulevina vuosina12-14,17.

Mitä tulee immuunipuutteisille potilaille, jopa tehokkaimmilla mRNA:lla SARS-CoV-2-rokotteet osoittavat heikentyneet tai jopa puuttuvat humoraaliset vasteet potilailla, joilla on kiinteä elinsiirto tai esimerkiksi potilailla, joita hoidetaan anti-CD20:lla hematologisen pahanlaatuisuuden vuoksi15,16. Se, että immuunipuutteisilla potilailla on riittämätön immuunivaste rokotuksille, korostaa alapopulaatiolle välttämättömien hoitovaihtoehtojen tarvetta hidastaa tai pysäyttää SARS-CoV-2-viruksen replikaation. Erityisesti näille immuunipuutteisille potilaille uudet neutraloivat monoklonaaliset SARS-CoV-2-vasta-ainehoidot voivat olla todellinen pelin muuttaja.

Ensimmäiset tulokset vaiheen III tutkimuksista SARS-CoV-2 monoklonaalisista vasta-aineista

Ensimmäiset tulokset kolmesta useista vaiheen III lumekontrolloiduista satunnaistetuista kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista SARS-CoV-2:n monoklonaalisista vasta-aineista ovat nyt saatavilla4,5,7,11. Tutkimukset suunniteltiin analysoimaan näiden monoklonaalisten vasta-aineiden vaikutusta, kun niitä annettiin varhain oireiden alkamisen jälkeen, jotta estetään taudin eteneminen, sairaalahoito ja kuolleisuus. Vaikka nämä kolme tutkimusta ovat tällä hetkellä painettuna, kahdessa muussa tutkimuksessa esitettiin äskettäin ennalta suunniteltu välianalyysi koskien kasirivimabin hoitoa imdevimabi4-yhdistelmällä ja pelkällä sotrovimabilla5. Näissä kahdessa tutkimuksessa tutkittiin monoklonaalisten vasta-aineiden kerta-ajoa suonensisäisesti 3–7 päivän kuluessa oireiden alkamisesta, ja ne osoittivat 70–85 %:n suhteellisen vähennyksen Covid-19-sairaalaan joutumisessa ja kuolemassa neljän viikon kuluessa4,18.

Edellä mainittujen todisteiden vuoksi hollantilainen lääketieteellinen ohje SARS-CoV-2-potilaiden hoitoon päivitetty 20. heinäkuuta 2021. Hollannin antibioottipolitiikkaa käsittelevä työryhmä (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) harkitsee nyt sellaisten potilaiden hoitoa, joilla ei ole aikaisempaa vasta-ainevastetta (eli rokotusvastetta tai serokonversiota) ja joilla on suuri riski Covid-19-taudin etenemisestä, hoidon aloittamista neutraloivalla monoklonaalisia SARS-CoV-2-vasta-aineita 7 päivän kuluessa oireiden alkamisesta19. Potilaat, joilla on suuri riski sairastua vakavaan Covid-19:ään, määritellään Hollannin ohjeissa seuraavasti: ikä > 70 vuotta, sairaushistoria hematologisista pahanlaatuisista kasvaimista viimeisen viiden vuoden aikana, vaikea munuaisten vajaatoiminta/dialyysi, elin- tai luuydinsiirto, primaarinen immuunipuutos , Downin oireyhtymä, neurologinen sairaus, jossa keuhkojen ventilaatio on heikentynyt, painoindeksi (BMI) >40 tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö tai ikä > 60 vuotta yhdessä sydän- ja verisuonitautien, kroonisen keuhkosairauden/munuaissairauden tai diabeteksen kanssa 1920.

Ennen joulukuun 2021 puoliväliä Tällä hetkellä (tammikuun 2022 alussa) kasirivimabi ja imdevimabi olivat ainoat SARS-CoV-2 monoklonaaliset vasta-aineaineet, jotka ovat saatavilla Hollannissa. Siitä lähtien on kuitenkin tärkeää, että B.1.1.529 (Omicron) huolestuttava variantti (VOC), josta on tulossa hallitseva variantti monissa osissa Alankomaissa. Tällä variantilla, jolla on lukuisia mutaatioita piikkiproteiinissa, ennustetaan vähentäneen huomattavasti herkkyyttä bamlanivimabille plus etesevimabille ja kasirivimabille ja imdevimabille. Sarjassa on myös huomattava SARS-CoV-2 Omicronin paeta vasta-aineiden neutralointiin bamlanivimabilla ja etesevimabilla. Tällä hetkellä sSotrovimabi näyttää olevan ainoa SARS-CoV-2 monoklonaalinen vasta-aine, jolla odotetaan olevan voimakas neutralointiaktiivisuus Omicron-mutantti-VOC:tä vastaan. Siksi hollantilainen antibioottityöryhmä muutti kasivirmimabin ja imdevimabin käyttöä koskevia neuvoja 23. joulukuuta 2021. Sotrovimabin odotetaan tulevan saataville Alankomaissa vuoden 2022 ensimmäisellä neljänneksellä.

Suun kautta otettavat SARS-CoV-2-viruslääkkeet Pienet molekyylit Covid-19:lle Nukleosidianalogin molnupiravirin ja proteaasi-inhibiittorin nirmatrelvir/ritonavir paxlovid areen vaikutusmekanismi on riippumaton piikkiproteiinin mutaatioista, jotka voivat vaikuttaa monoklonaalisten vasta-ainehoitojen tehokkuuteen. Ensimmäiset tulokset kahden vaiheen III lumekontrolloiduista satunnaistetuista kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, joissa molnupiraviri suun kautta otetuista antiviraalisista lääkkeistä on tehty Covid-19:n hoitoon, ovat nyt saatavilla21. ovat nyt saatavilla. (REF molnupiraviri, pakslovidi).

Molemmat suun kautta otettavat viruslääkkeet on kehitetty otettavaksi Covid-19-tartunnan ensimmäisten päivien aikana, ja niiden odotetaan vähentävän sairaalahoidon ja kuoleman riskiä noin 30 % molnupiraviirilla ja jopa 89 % nirmatrelviiri/ritonaviiripakslovidilla ja 30 %. molnupiraviri.9,21(VIITE molnupiraviri ja pakslovidi). On kuitenkin huomattava, että kilpailevia nirmatrelviirin/ritonaviirin tutkimustuloksia ei ole vielä saatavilla. Lisäksi nämä yhdisteet testattiin rokottamattomassa populaatiossa.

Riippumattoman hollantilaisen kohortin tarve arvioida neutraloivien monoklonaalisten uusien SARS-CoV-2-vasta-ainehoitojen kliinistä käyttöä Näiden ensimmäisten vaiheen III tutkimusten tulosten4,5 jälkeen näille monoklonaalisia SARS-CoV-2-vasta-aineita neutraloiville yhdisteille on annettu hätäkäyttölupa ja - kesäkuun 2021 lopusta lähtien - ovat tulleet saataville Alankomaissa SARS-CoV-2-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoon, joilla on suuri riski saada vakava sairaus. Muita satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa tutkitaan SARS-CoV-2-vasta-aineen vaikutusta immuunipuutteisilla potilailla, odotetaan katsovan epäeettisiksi vaiheen III tutkimuksissa havaitun selkeän vaikutuksen ja jo ennestään rajoitetun immuunivasteen vuoksi. Mielenkiintoista on, että tällä hetkellä on saatavilla vain suonensisäisten vasta-aineiden hoito-ohjelmia, vaikka siirtyminen erilaisiin reitteihin, erityisesti ihonalaiseen ja lihakseen, suun kautta ja inhalaatioon, on meneillään, ja se mahdollisesti edistää helpompaa ja laajempaa pääsyä näihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin. Jos riittävät turvallisuusprofiilit osoitetaan ei-intravenoisisilla vaihtoehdoilla, kliinistä hoitoa voidaan lyhentää tai se voidaan estää. Turvallisuuden näkökulmasta on tärkeää ymmärtää, että SARS-CoV-2-virusvarianttien pakottaminen toipilasplasman aiheuttamasta neutraloinnista on kuvattu22. Koska monoklonaaliset vasta-aineet vaativat antamisen infuusiona tai injektiona lääketieteellisessä ympäristössä, suun kautta otettavat aineet, kuten molnupiraviri ja nirmatrelviiri/ritonaviiripakslovidi, joita potilas voi antaa kotona pian diagnoosin jälkeen, voivat olla käytännöllisempiä ja potilasystävällisempiä ei-sairaalapotilaille9 ,21. Tämän seurauksena nämä; tällaisten aineiden katsotaan olevan tärkeitä uusia työkaluja Covid-19-hoitoarmamentariumissa. Toinen näiden oraalisten viruslääkkeiden etu SARS-CoV-2-piikkiproteiiniohjattuihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin verrattuna on niiden mahdollinen teho nousevia SARS-CoV-2-variantteja vastaan. Vaiheen III tutkimusten (REF paxlovid & molnupiraviri) alustavien tulosten jälkeen FDA on antanut FDAn:n hätäkäyttöluvan joulukuun 2021 lopusta lähtien8,9. Molnupiraviirin ja paxlovidin odotetaan tulevan saataville Alankomaissa vuoden 2022 ensimmäisellä neljänneksellä (nirmatrelvir/ritonavir ehkä Q2/Q3) helmikuussa ja kevään aikana Alankomaissa. tulee saataville helmikuussa ja paxlovid keväällä Hollannissa..

Tämä Yllä oleva korostaa tarvetta perustaa kohortti ja biopankki näillä yhdisteillä hoidetuista potilaista, jotta voidaan seurata näitä pitkän aikavälin tuloksia todellisessa ympäristössä.

Nyt on käsiteltävä kiireellisiä keskeisiä kysymyksiä, jotta näitä uusia ja mahdollisesti hengenpelastusmenetelmiä voidaan käyttää tehokkaimmin. Mitkä potilasryhmät hyötyvät eniten näistä uusista lääkkeistä? Mikä on turvallisuusprofiili immuunipuutteellisilla potilailla? Tämän tutkimuksen tavoitteena on muodostaa mahdollinen kohortti kaikista potilaista, joita on hoidettu neutraloivilla monoklonaalisilla uusilla spesifisilla SARS-CoV-2-vasta-ainehoidoilla, jotta voidaan arvioida sen todellista vaikutusta, vaikutusta isännän vasteeseen ja turvallisuutta.

3. TAVOITTEET

Ensisijaiset tavoitteet:

Arvioida uusien SARS-CoV-22 2 monoklonaalisten vasta-ainehoitojen vaikutusta isännän vasteeseen ja turvallisuuteen: terapiat.

• A. Mikä on SARS-CoV-2-viruskuormituskinetiikka neutraloivien monoklonaalisten uusien SARS-CoV-2-vasta-ainehoitojen aikana ja sen jälkeen?
• B. Pakenevatko SARS-CoV-2-variantit, piikkimutaatiot ja immuunijärjestelmä hoidon aikana neutraloivilla monoklonaalisilla uusilla SARS-CoV-2-vasta-ainehoidoilla?
• C. Mikä on SARS-CoV-2-vasta-aine- ja tulehdusvasteen kinetiikka neutraloivien monoklonaalisten uusien SARS-CoV-2-vasta-ainehoitojen aikana ja sen jälkeen?

• D. Luodaan biopankki vastaamaan tuleviin kysymyksiin, jotka koskevat neutraloivien monoklonaalisten uusien SARS-CoV-2-vasta-ainehoitojen nykyistä käyttöä verrattuna uusiin kehitteillä oleviin COVID-19-hoitoihin.

  4. OPINTUSUUNNITTELU

TURN-COVID-biopankki on kansainvälisten standardien mukaisesti suunniteltu tulevaisuuden kohorttitutkimus23. Tutkimuspopulaatio koostuu kaikista potilaista, joita hoidetaan monoklonaalisilla SARS-CoV-2-vasta-aineilla ja pienillä molekyyleillä Covid-19:tä vastaan. tämä koskee ensisijaisesti potilaita, jotka otetaan päivähoitolaitoksiin kerta-annoksen suonensisäisellä annoksella neutraloivia monoklonaalisia SARS-CoV-2-vasta-aineita, mutta niihin voi kuulua myös potilaita, jotka otetaan sairaalaan Covid-19:n vuoksi (katso tutkimuspopulaatio). Kliiniset tiedot saadaan koko sähköisen potilasaineiston kautta.

Suunnielun vanupuikkoja ja verinäytteitä, jotka on kuvattu alla, otetaan päivinä 0, 7, 28 ja 90. Kahden päivän poikkeama ennen ja jälkeen tapaamisen katsotaan hyväksyttäväksi päivälle 0 ja päivälle 7. Päivän 28 ja 90 osalta seitsemän päivän poikkeama katsotaan hyväksyttäväksi. Näytteet tallennetaan Amsterdamin UMC:hen, sijainti AMC. Suunnittelua havainnollistetaan edelleen kaavamaisesti kuvassa 1.