Biobanco TURN-COVID: Estudio de cohorte holandés para la evaluación del uso de anticuerpos monoclonales neutralizantes y otros agentes antivirales contra el SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN Nuevas terapias con anticuerpos monoclonales específicos contra el SARS-CoV-2 Desde el comienzo de la pandemia mundial hasta ahora no se disponía de un tratamiento específico anti-SARS-CoV-2 efectivo1,2. En junio de 2021, el uso de anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 como tratamiento temprano para las personas infectadas por el SARS-CoV-2 estuvo disponible en los Países Bajos después de una autorización de uso de emergencia de la FDA y la EMA. Los primeros grandes ensayos clínicos controlados aleatorios de fase III han demostrado que los anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2, cuando se administran poco después de la aparición de los síntomas, se unen a la proteína espiga del SARS-CoV-2 de manera efectiva y previenen el ingreso hospitalario y la muerte3-7. Además, compuestos prometedores del SARS-CoV-2, como los antivirales orales molnupiravir8 y nirmatrelvir/ritonavir paxlovid9, recibieron recientemente una autorización de uso de emergencia de la FDA en pacientes con Covid-19 con alto riesgo de hospitalización y muerte. El comité de medicamentos humanos (CHMP) de la EMA también ha iniciado una revisión continua del medicamento antiviral oral molnupiravir.

Fisiopatología Anticuerpos monoclonales SARS-CoV-2

Los anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 reconocen un epítopo único y único en las proteínas del pico del SARS-CoV-2 y se derivan de los linfocitos B del donante. Los linfocitos B del donante pueden derivarse de pacientes que tenían Covid-19 o de ratones humanizados que estuvieron expuestos al SARS-CoV-23,10. Los anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 inhiben la entrada del virus en las células huésped (neutralización). Además, la unión de anticuerpos da como resultado la opsonización y es el primer paso de la fagocitosis, lo que finalmente da como resultado la apoptosis y la necrosis de las células infectadas3. Los anticuerpos monoclonales se pueden alterar artificialmente en el laboratorio para combatir las variantes emergentes del SARS-CoV-23. Tres de las combinaciones investigadas con frecuencia son casirivimab con imdevimab, sotrovimabsotrovimab y balanivimab con etesevimab4-7,11.

Moléculas pequeñas para Covid-19 En la actualidad, se han desarrollado muchas terapias candidatas de moléculas pequeñas que pueden inhibir tanto la infección como la replicación del SARS-CoV-2 e incluso aliviar potencialmente las tormentas de citoquinas y otras complicaciones relacionadas. A medida que el SARS-CoV-2 infecta las células, se reproduce y se propaga, el coronavirus depende de docenas de proteínas virales y del huésped para completar su ciclo de vida. La nueva píldora oral paxlovid (Phizer) inhibe la principal proteasa viral utilizada para crear otras proteínas para el virus9 (REF. La píldora oral molnupiravir (Merck) inserta un bloque de construcción de ARN defectuoso cuando el virus usa una enzima conocida como polimerasa para copiar su genoma. (REF Molnupiravir)8

El papel de los nuevos anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 en el tratamiento de las terapias contra el SARS-CoV-2 Hay una serie de factores que muy probablemente conducirán a picos estacionales de infección e ingresos hospitalarios por infecciones por SARS-CoV-212-14. Primero, quedará un grupo dentro de nuestra población que permanece voluntariamente sin vacunar. En segundo lugar, se demuestra que numerosos pacientes inmunocomprometidos tienen una respuesta de anticuerpos inadecuada a las vacunas y no producen protección a largo plazo15,16. Por último, con nuevas variantes virales emergentes que surgen con una mayor propagación viral esperada, se supone que los brotes de infecciones por SARS-CoV-2 seguirán siendo frecuentes en los próximos años12-14,17.

Con respecto a los pacientes inmunocomprometidos, incluso con las vacunas de ARNm más eficaces contra el SARS-CoV-2 muestran respuestas humorales reducidas o incluso ausentes en pacientes con trasplantes de órganos sólidos o, por ejemplo, en pacientes tratados con anti-CD20 por una neoplasia maligna hematológica15,16. El hecho de que los pacientes inmunocomprometidos tengan una respuesta inmunitaria inadecuada a las vacunas subraya la necesidad de opciones de tratamiento esenciales para que una subpoblación reduzca o detenga las replicaciones del virus SARS-CoV-2. Especialmente para estos pacientes inmunocomprometidos, las nuevas terapias con anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el SARS-CoV-2 podrían convertirse en un verdadero cambio de juego.

Primeros resultados de estudios fase III Anticuerpos monoclonales SARS-CoV-2

Ya están disponibles los primeros resultados de tres ensayos clínicos controlados aleatorios controlados con placebo de fase III de anticuerpos monoclonales de SARS-CoV-24,5,7,11. Los estudios se diseñaron para analizar el efecto de estos anticuerpos monoclonales cuando se administran poco después de la aparición de los síntomas para prevenir la progresión de la enfermedad, el ingreso hospitalario y la mortalidad. Aunque estos tres estudios se encuentran actualmente en preimpresión, otros dos estudios presentaron recientemente el análisis intermedio planificado previamente con respecto al tratamiento de la combinación de casirivimab con imdevimab4 y el sotrovimab solo5. Estos dos estudios investigaron una sola administración intravenosa de anticuerpos monoclonales dentro de los 3 a 7 días posteriores al inicio de los síntomas y demostraron una reducción relativa del 70 al 85 % en las hospitalizaciones y muertes relacionadas con la COVID-19 dentro de las cuatro semanas4,18.

Debido a la evidencia mencionada anteriormente, la guía médica holandesa para el tratamiento de pacientes con SARS-CoV-2 se actualizó el 20 de julio de 2021. El Grupo de trabajo holandés sobre política de antibióticos (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) ahora considera tratar a los pacientes sin una respuesta previa de anticuerpos (es decir, sin respuesta a la vacunación y sin seroconversión) y con un alto riesgo de progresión de la enfermedad de Covid-19 para comenzar el tratamiento con neutralizantes. anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 dentro de los 7 días posteriores al inicio de los síntomas19. Los pacientes con alto riesgo de desarrollar Covid-19 grave se definen de la siguiente manera en las directrices holandesas: edad > 70 años, antecedentes médicos de neoplasia hematológica maligna en los últimos cinco años, insuficiencia renal grave/diálisis, trasplante de órgano o médula ósea, inmunodeficiencia primaria , síndrome de Down, enfermedad neurológica en la que está comprometida la ventilación pulmonar, índice de masa corporal (IMC) > 40, o usando medicación inmunosupresora o edad > 60 años en combinación con enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar/renal crónica o diabetes 1920.

Antes de mediados de diciembre de 2021, en este momento (principios de enero de 2022), casirivimab más imdevimab eran los únicos agentes de anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 disponibles en los Países Bajos. Desde entonces, de importancia sin embargo, el B.1.1.529 (Omicron) variante preocupante (VOC), que se está convirtiendo en la variante dominante en muchas partes de los Países Bajos, . Se prevé que esta variante, que tiene numerosas mutaciones en la proteína espiga, tenga una susceptibilidad marcadamente reducida a bamlanivimab más etesevimab y casirivimab más imdevimab. En línea, también hay un escape considerable de SARS-CoV-2 Omicron a la neutralización de anticuerpos por bamlanivimab más etesevimab. En este momento, sSotrovimab parece ser el único anticuerpo monoclonal contra el SARS-CoV-2 que se prevé que tenga una potente actividad de neutralización contra el COV mutante de Omicron. Por lo tanto, el Grupo de trabajo holandés sobre antibióticos ajustó el consejo sobre el uso de casivirmimab más imdevimab el 23 de diciembre de 2021. Se espera que sotrovimab esté disponible en los Países Bajos en el primer trimestre de 2022.

Antivirales orales contra el SARS-CoV-2 Moléculas pequeñas para el covid-19 El mecanismo de acción del análogo de nucleósido molnupiravir y el inhibidor de la proteasa nirmatrelvir/ritonavir paxlovid son independientes de las mutaciones en la proteína espiga, que pueden afectar la eficacia de los tratamientos con anticuerpos monoclonales. Los primeros resultados de dos ensayos clínicos controlados aleatorios controlados con placebo de fase III de antivirales orales de molnupiravir para Covid-19 ya están disponibles21. ya están disponibles. (REF molnupiravir, paxlovid).

Ambos antivirales orales están desarrollados para tomarse dentro de los primeros días de la infección por Covid-19 y se informa que se espera que reduzcan el riesgo de hospitalización y muerte en aproximadamente un 30 % para molnupiravir e incluso hasta un 89 % para nirmatrelvir/ritonavir paxlovid y un 30 % para molnupiravir.9,21(REF molnupiravir y paxlovid). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los resultados de los estudios completos de nirmatrelvir/ritonavir aún no están disponibles. Además, estos compuestos se probaron en una población no vacunada.

La necesidad de una cohorte holandesa independiente para evaluar el uso clínico de las nuevas terapias de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 monoclonales neutralizantes. autorización de uso de emergencia y, desde fines de junio de 2021, están disponibles en los Países Bajos para tratar a pacientes infectados con SARS-CoV-2 que tienen un alto riesgo de desarrollar una enfermedad grave. Se espera que los ensayos controlados aleatorios adicionales que investigan el efecto del anticuerpo SARS-CoV-2 en pacientes inmunocomprometidos se consideren poco éticos debido al claro efecto observado en los ensayos de fase III y la respuesta inmune existente ya limitada. De interés, actualmente solo hay regímenes de tratamiento de anticuerpos intravenosos disponibles, aunque el cambio a diferentes rutas, más notablemente como subcutánea e intramuscular, oral e inhalatoria, está en marcha y posiblemente contribuirá a facilitar y ampliar el acceso a estos anticuerpos monoclonales. Si se muestran perfiles de seguridad adecuados con opciones no intravenosas se podría acortar o prevenir un ingreso clínico. Desde una perspectiva de seguridad, es importante darse cuenta de que se han descrito escapes por variantes virales del SARS-CoV-2 a partir de la neutralización por plasma convaleciente22. Debido a que los anticuerpos monoclonales requieren la administración mediante infusión o inyección en un entorno médico, los agentes orales como molnupiravir y nirmatrelvir/ritonavir paxlovid, que el paciente puede administrar en casa poco después del diagnóstico, pueden ser más prácticos y cómodos para los pacientes no hospitalizados9 ,21. Como resultado, estos; Se considera que tales agentes serían nuevas herramientas importantes en el arsenal de tratamiento de Covid-19. Otra ventaja de estos antivirales orales sobre los anticuerpos monoclonales dirigidos por la proteína del pico del SARS-CoV-2 es su eficacia potencial contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2. Después de los resultados iniciales de los estudios de fase III (REF paxlovid y molnupiravir), los antivirales orales han recibido una autorización de uso de emergencia de la FDAn desde finales de diciembre de 2021 por parte de la FDA8,9. Se espera que molnupiravir y paxlovid estén disponibles en los Países Bajos en el primer trimestre de 2022 (nirmatrelvir/ritonavir quizás en el segundo y tercer trimestre) en febrero y durante la primavera, respectivamente, en los Países Bajos. estará disponible en febrero y paxlovid en primavera en Holanda.

Esto Lo anterior subraya la necesidad de establecer una cohorte y un biobanco de pacientes tratados con estos compuestos para monitorear estos resultados a largo plazo en un entorno real.

Ahora, se deben abordar preguntas clave urgentes para permitir el uso más eficaz de estos tratamientos novedosos y potencialmente salvadores de vidas. ¿Qué categorías de pacientes se beneficiarán más de estos nuevos medicamentos? ¿Cuál es el perfil de seguridad en pacientes inmunocomprometidos? Este estudio tiene como objetivo establecer una cohorte prospectiva de todos los pacientes tratados con nuevas terapias de anticuerpos monoclonales neutralizantes específicos contra el SARS-CoV-2 para evaluar su efecto en el mundo real, el efecto sobre la respuesta del huésped y la seguridad.

3. OBJETIVOS

Objetivos principales:

Evaluar el efecto sobre la respuesta del huésped y la seguridad del nuevo tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-22 2: terapias.

• A. ¿Cuál es la cinética de la carga viral del SARS-CoV-2 durante y después del tratamiento con nuevas terapias de anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el SARS-CoV-2?
• B. ¿Las variantes del SARS-CoV-2, las mutaciones de pico y el escape inmunitario durante el tratamiento con nuevas terapias de anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el SARS-CoV-2?
• C. ¿Cuáles son los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y la cinética de la respuesta inflamatoria durante y después del tratamiento con nuevas terapias de anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el SARS-CoV-2?

• D. Crear un biobanco para abordar preguntas futuras sobre el uso actual de nuevas terapias con anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en comparación con los nuevos tratamientos para la COVID-19 que están en desarrollo.

  4. DISEÑO DEL ESTUDIO

El biobanco TURN-COVID será un estudio de cohorte prospectivo diseñado de acuerdo con los estándares internacionales23. La población de estudio estará formada por todos los pacientes tratados con anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 y moléculas pequeñas para Covid-19.; se tratará principalmente de pacientes admitidos en las guarderías para recibir una dosis intravenosa única de anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el SARS-CoV-2, pero también podría incluir pacientes que ingresan en el hospital por Covid-19 (ver población de estudio). Los datos clínicos se obtendrán a lo largo del dossier electrónico del paciente.

Los hisopos orofaríngeos y las muestras de sangre, como se detalla a continuación, se tomarán muestras los días 0, 7, 28 y 90. Una desviación de dos días antes y después de la cita se considera aceptable para el día 0 y el día 7. Para el día 28 y el día 90 se considera aceptable una desviación de siete días. Las muestras se almacenarán en Amsterdam UMC, ubicación AMC. El diseño se visualiza más esquemáticamente en la Figura 1.