TURN-COVID Biobank : Étude de cohorte néerlandaise pour l'évaluation de l'utilisation d'anticorps monoclonaux neutralisants et d'autres agents antiviraux contre le SRAS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION Nouvelles thérapies par anticorps monoclonaux spécifiques au SARS-CoV-2 Depuis le début de la pandémie mondiale jusqu'à présent, aucun traitement spécifique efficace contre le SARS-CoV-2 n'était disponible1,2. En juin 2021, l'utilisation d'anticorps monoclonaux contre le SRAS-CoV-2 comme traitement précoce des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 est devenue disponible aux Pays-Bas après une autorisation d'utilisation d'urgence de la FDA et de l'EMA. Les premiers grands essais cliniques contrôlés randomisés de phase III ont montré que les anticorps monoclonaux du SARS-CoV-2, lorsqu'ils sont administrés tôt après l'apparition des symptômes, se lient efficacement à la protéine de pointe du SARS-CoV-2 et préviennent l'hospitalisation et la mort3-7. De plus, des composés prometteurs du SRAS-CoV-2, tels que les antiviraux oraux molnupiravir8 et nirmatrelvir/ritonavir paxlovid9, ont récemment reçu une autorisation d'utilisation d'urgence de la FDA chez les patients atteints de Covid-19 à haut risque d'hospitalisation et de décès. Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'EMA a également lancé un examen continu du médicament antiviral oral molnupiravir.

Physiopathologie Anticorps monoclonaux SARS-CoV-2

Les anticorps monoclonaux SARS-CoV-2 reconnaissent un épitope unique et unique sur les protéines de pointe SARS-CoV-2 et sont dérivés de lymphocytes B donneurs. Les lymphocytes B du donneur peuvent provenir soit de patients atteints de Covid-19, soit de souris humanisées qui ont été exposées au SRAS-CoV-23,10. Les anticorps monoclonaux SARS-CoV-2 inhibent l'entrée du virus dans les cellules hôtes (neutralisation). De plus, la liaison des anticorps entraîne une opsonisation et constitue la première étape de la phagocytose, aboutissant finalement à l'apoptose et à la nécrose des cellules infectées3. Les anticorps monoclonaux peuvent être modifiés artificiellement en laboratoire pour lutter contre les variantes émergentes du SRAS-CoV-23. Trois associations fréquemment étudiées sont le casirivimab avec l'imdevimab, le sotrovimabsotrovimab et le balanivimab avec l'étésevimab4-7,11.

Petites molécules pour Covid-19 À l'heure actuelle, de nombreuses thérapies candidates à petites molécules ont été développées qui peuvent inhiber à la fois l'infection et la réplication du SRAS-CoV-2 et même potentiellement soulager les tempêtes de cytokines et d'autres complications connexes. Alors que le SRAS-CoV-2 infecte les cellules, se reproduit et se propage, le coronavirus s'appuie sur des dizaines de protéines virales et hôtes pour compléter son cycle de vie. La nouvelle pilule orale paxlovid (Phizer) inhibe la principale protéase virale utilisée pour créer d'autres protéines pour le virus9 (REF. La pilule orale molnupiravir (Merck) insère un bloc de construction d'ARN défectueux lorsque le virus utilise une enzyme connue sous le nom de polymérase pour copier son génome. (REF Molnupiravir)8

Le rôle des anticorps monoclonaux SARS-CoV-2new dans le traitement des thérapies SARS-CoV-2 Il existe un certain nombre de facteurs qui conduiront très probablement à des pics saisonniers d'infection et à des hospitalisations pour des infections SARS-CoV-212-14. Premièrement, il restera un groupe au sein de notre population qui restera volontairement non vacciné. Deuxièmement, il est démontré que de nombreux patients immunodéprimés ont une réponse anticorps inadéquate aux vaccinations et ne produisent pas de protection à long terme15,16. Enfin, avec l'apparition de nouvelles variantes virales émergentes avec une propagation virale plus élevée attendue, on suppose que les épidémies d'infections par le SRAS-CoV-2 resteront répandues dans les années à venir12-14,17.

En ce qui concerne les patients immunodéprimés, même avec les vaccins à ARNm les plus efficaces contre le SRAS-CoV-2, les réponses humorales sont réduites, voire absentes, chez les patients ayant subi une greffe d'organe solide ou par exemple chez les patients traités par anti-CD20 pour une hémopathie maligne15,16. Le fait que les patients immunodéprimés aient une réponse immunitaire inadéquate aux vaccinations souligne le besoin d'options de traitement essentielles pour qu'une sous-population ralentisse ou arrête les réplications du virus SARS-CoV-2. Surtout pour ces patients immunodéprimés, les nouvelles thérapies par anticorps monoclonaux neutralisants contre le SRAS-CoV-2 pourraient changer la donne.

Premiers résultats des études de phase III Anticorps monoclonaux SARS-CoV-2

Les premiers résultats de trois essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo de phase III portant sur des anticorps monoclonaux du SRAS-CoV-2 sont désormais disponibles4,5,7,11. Les études ont été conçues pour analyser l'effet de ces anticorps monoclonaux lorsqu'ils sont administrés tôt après l'apparition des symptômes pour prévenir la progression de la maladie, l'hospitalisation et la mortalité. Bien que ces trois études soient actuellement en pré-publication, deux autres études ont récemment présenté l'analyse intermédiaire pré-planifiée concernant le traitement du casirivimab avec l'association imdevimab4 et le sotrovimab seul5. Ces deux études ont porté sur une seule administration intraveineuse d'anticorps monoclonaux dans les 3 à 7 jours suivant le début des symptômes et ont démontré une réduction relative de 70 à 85 % des hospitalisations et des décès liés au Covid-19 dans les quatre semaines4,18.

En raison des preuves susmentionnées, les directives médicales néerlandaises pour le traitement des patients atteints du SRAS-CoV-2 ont été mises à jour le 20 juillet novembre 2021. Le groupe de travail néerlandais sur la politique antibiotique (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) envisage désormais de traiter les patients sans réponse préalable en anticorps (c'est-à-dire sans réponse vaccinale et sans séroconversion) et présentant un risque élevé de progression de la maladie Covid-19 pour commencer le traitement avec neutralisant anticorps monoclonaux SARS-CoV-2 dans les 7 jours suivant le début des symptômes19. Les patients présentant un risque élevé de développer une forme sévère de Covid-19 sont définis comme suit dans les directives néerlandaises : âge > 70 ans, antécédents médicaux d'hémopathie maligne au cours des cinq dernières années, insuffisance rénale grave/dialyse, greffe d'organe ou de moelle osseuse, immunodéficience primaire , syndrome de Downs, maladie neurologique dans laquelle la ventilation pulmonaire est compromise, indice de masse corporelle (IMC) > 40, ou utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou âge > 60 ans en association avec une maladie cardiovasculaire, une maladie pulmonaire/rénale chronique ou un diabète 1920.

Avant la mi-décembre 2021, pour le moment (début janvier 2022), le casirivimab plus l'imdevimab étaient les seuls agents anticorps monoclonaux SARS-CoV-2 disponibles aux Pays-Bas. Depuis lors, d'importance cependant, le B.1.1.529 (Omicron) variante préoccupante (VOC), qui devient la variante dominante dans de nombreuses régions des Pays-Bas, . Cette variante, qui présente de nombreuses mutations dans la protéine de pointe, devrait avoir une sensibilité nettement réduite au bamlanivimab plus etesevimab et au casirivimab plus imdevimab. En ligne, il y a également un échappement considérable du SARS-CoV-2 Omicron à la neutralisation des anticorps par le bamlanivimab plus etesevimab. À l'heure actuelle, le sSotrovimab semble être le seul anticorps monoclonal SARS-CoV-2 qui devrait avoir une puissante activité de neutralisation contre le mutant Omicron VOC. Par conséquent, le groupe de travail néerlandais sur les antibiotiques a ajusté les conseils concernant l'utilisation du casivirmimab plus imdevimab le 23 décembre 2021. Le sotrovimab devrait être disponible aux Pays-Bas au premier trimestre 2022.

Antiviraux oraux contre le SRAS-CoV-2 Petites molécules pour le Covid-19 Le mécanisme d'action de l'analogue nucléosidique molnupiravir et de l'inhibiteur de protéase nirmatrelvir/ritonavir paxlovid are est indépendant des mutations de la protéine de pointe, qui peuvent affecter l'efficacité des traitements par anticorps monoclonaux. Les premiers résultats de deux essais cliniques contrôlés randomisés de phase III contre placebo portant sur les antiviraux oraux molnupiravir pour le Covid-19 sont désormais disponibles21. sont désormais disponibles. (REF molnupiravir, paxlovid).

Les deux antiviraux oraux sont développés pour être pris dans les premiers jours de l'infection par Covid-19 et devraient réduire le risque d'hospitalisation et de décès d'environ 30 % pour le molnupiravir et même jusqu'à 89 % pour le nirmatrelvir/ritonavir paxlovid et 30 % pour le molnupiravir.9,21(REF molnupiravir et paxlovid). Il convient toutefois de noter que les résultats de l'étude complète du nirmatrelvir/ritonavir ne sont pas encore disponibles. De plus, ces composés ont été testés dans une population non vaccinée.

La nécessité d'une cohorte néerlandaise indépendante pour évaluer l'utilisation clinique des nouvelles thérapies par anticorps monoclonaux neutralisants spécifiques du SRAS-CoV-2 Après les résultats de ces premiers résultats d'études de phase III4,5, ces composés neutralisant les anticorps monoclonaux SARS-CoV-2 ont reçu une autorisation d'utilisation d'urgence et - depuis fin juin 2021 - sont devenus disponibles aux Pays-Bas pour traiter les patients infectés par le SRAS-CoV-2 qui présentent un risque élevé de développer une maladie grave. D'autres essais contrôlés randomisés étudiant l'effet de l'anticorps SARS-CoV-2 chez les patients immunodéprimés devraient être jugés contraires à l'éthique en raison de l'effet clair observé dans les essais de phase III et de la réponse immunitaire existante déjà limitée. Il est intéressant de noter qu'il n'existe actuellement que des schémas thérapeutiques de traitement par anticorps intraveineux, bien que le passage à différentes voies, notamment sous-cutanées et intramusculaires, orales et par inhalation, soit en cours et contribuera peut-être à faciliter et à élargir l'accès à ces anticorps monoclonaux. Si des profils de sécurité adéquats sont présentés avec des options non intraveineuses, une admission clinique pourrait être raccourcie ou évitée. Du point de vue de la sécurité, il est important de réaliser que des échappements de variants viraux du SRAS-CoV-2 ont été décrits à partir de la neutralisation par le plasma de convalescence22. Étant donné que les anticorps monoclonaux nécessitent une administration par perfusion ou injection dans un cadre médical, des agents oraux tels que le molnupiravir et le nirmatrelvir/ritonavir paxlovid qui peuvent être administrés par le patient à domicile peu après le diagnostic, peuvent être plus pratiques et conviviaux pour les personnes non hospitalisées9 ,21. En conséquence, ceux-ci; ces agents sont considérés comme de nouveaux outils importants dans l'arsenal thérapeutique du Covid-19. Un autre avantage de ces antiviraux oraux par rapport aux anticorps monoclonaux dirigés contre les protéines de pointe du SRAS-CoV-2 est leur efficacité potentielle contre les variants émergents du SRAS-CoV-2. Après les premiers résultats, des études de phase III (REF paxlovid & molnupiravir), les antiviraux oraux bénéficient d'une autorisation d'utilisation d'urgence FDAn depuis fin décembre 2021 par la FDA8,9. Le molnupiravir et le paxlovid devraient être disponibles aux Pays-Bas au premier trimestre 2022 (nirmatrelvir/ritonavir peut-être au deuxième/trimestre) février et au printemps, respectivement, aux Pays-Bas. sera disponible en février et paxlovid au printemps aux Pays-Bas.

Ce qui précède souligne la nécessité d'établir une cohorte et une biobanque de patients traités avec ces composés afin de surveiller ces résultats à long terme dans un environnement réel.

Maintenant, des questions clés urgentes doivent être abordées pour permettre l'utilisation la plus efficace de ces traitements nouveaux et potentiellement vitaux. Quelles catégories de patients bénéficieront le plus de ces nouveaux médicaments ? Quel est le profil de sécurité chez les patients immunodéprimés ? Cette étude vise à établir une cohorte prospective de tous les patients traités par de nouvelles thérapies d'anticorps monoclonaux neutralisants spécifiques du SRAS-CoV-2 afin d'évaluer son effet dans le monde réel, son effet sur la réponse de l'hôte et sa sécurité.

3. OBJECTIFS

Objectifs principaux:

Évaluer l'effet sur la réponse de l'hôte et l'innocuité du nouveau traitement par anticorps monoclonal SARS-CoV-22 2 : thérapies.

• A. Quelle est la cinétique de la charge virale du SRAS-CoV-2 pendant et après le traitement par de nouveaux anticorps monoclonaux neutralisants contre le SRAS-CoV-2 ?
• B. Est-ce que les variantes du SARS-CoV-2, les mutations de pointe et l'évasion immunitaire pendant le traitement avec de nouvelles thérapies d'anticorps monoclonaux neutralisants contre le SARS-CoV-2 ?
• C. Quelles sont les anticorps SARS-CoV-2 et la cinétique de la réponse inflammatoire pendant et après le traitement avec les nouveaux anticorps monoclonaux neutralisants SARS-CoV-2 ?

• D. Créer une biobanque pour répondre aux questions futures concernant l'utilisation actuelle des nouveaux traitements par anticorps monoclonaux neutralisants contre le SRAS-CoV-2 par rapport aux nouveaux traitements COVID-19 en cours de développement.

  4. CONCEPTION DE L'ÉTUDE

La biobanque TURN-COVID sera une étude de cohorte prospective conçue conformément aux standards internationaux23. La population d'étude sera composée de tous les patients traités avec des anticorps monoclonaux SARS-CoV-2 et de petites molécules pour Covid-19. ; il s'agira principalement de patients admis dans les structures d'accueil de jour pour une dose intraveineuse unique d'anticorps monoclonaux neutralisants contre le SRAS-CoV-2, mais pourrait également inclure des patients admis à l'hôpital pour Covid-19 (voir population de l'étude). Les données cliniques seront obtenues tout au long du dossier électronique du patient.

Les écouvillons oropharyngés et les échantillons de sang comme détaillé ci-dessous seront prélevés aux jours 0, 7, 28 et 90. Un écart de deux jours avant et après le rendez-vous est jugé acceptable pour le jour 0 et le jour 7. Pour les jours 28 et 90, un écart de sept jours est jugé acceptable. Les échantillons seront stockés à l'UMC d'Amsterdam, emplacement AMC. La conception est en outre visualisée schématiquement sur la figure 1.