TURN-COVID Biobank: Die niederländische Kohortenstudie zur Bewertung der Verwendung von neutralisierenden monoklonalen Antikörpern und anderen antiviralen Mitteln gegen SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Neue SARS-CoV-2-spezifische monoklonale Antikörpertherapien Seit Beginn der weltweiten Pandemie war bis heute keine wirksame spezifische Anti-SARS-CoV-2-Behandlung verfügbar1,2. Im Juni 2021 wurde die Verwendung von monoklonalen SARS-CoV-2-Antikörpern als Frühbehandlung für SARS-CoV-2-infizierte Personen in den Niederlanden nach einer Notfallgenehmigung der FDA und EMA verfügbar. Erste große randomisierte, kontrollierte klinische Phase-III-Studien haben gezeigt, dass monoklonale SARS-CoV-2-Antikörper, wenn sie früh nach dem Einsetzen der Symptome verabreicht werden, das SARS-CoV-2-Spike-Protein effektiv binden und Krankenhauseinweisungen und Tod verhindern3-7. Darüber hinaus erhielten vielversprechende SARS-CoV-2-Verbindungen, wie die oralen Virostatika Molnupiravir8 und Nirmatrelvir/Ritonavir Paxlovid9, kürzlich eine Notfallzulassung der FDA bei Patienten mit Covid-19 mit hohem Krankenhausaufenthalts- und Todesrisiko. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat ebenfalls mit einer fortlaufenden Überprüfung des oralen antiviralen Arzneimittels Molnupiravir begonnen.

Pathophysiologie SARS-CoV-2 monoklonale Antikörper

Monoklonale SARS-CoV-2-Antikörper erkennen ein einzelnes und einzigartiges Epitop auf den SARS-CoV-2-Spike-Proteinen und stammen von Spender-B-Lymphozyten. Die Spender-B-Lymphozyten können entweder von Patienten mit Covid-19 oder von humanisierten Mäusen stammen, die SARS-CoV-23 ausgesetzt waren,10. Die SARS-CoV-2 monoklonalen Antikörper hemmen den Eintritt des Virus in die Wirtszellen (Neutralisation). Darüber hinaus führt die Antikörperbindung zur Opsonisierung und ist der erste Schritt der Phagozytose, die schließlich zur Apoptose und Nekrose der infizierten Zellen führt3. Monoklonale Antikörper können im Labor künstlich verändert werden, um neu auftretende Varianten von SARS-CoV-23 zu bekämpfen. Drei häufig untersuchte Kombinationen sind Casirivimab mit Imdevimab, Sotrovimabsotrovimab und Balanivimab mit Etesevimab4-7,11.

Kleine Moleküle für Covid-19 Derzeit wurden viele Kandidaten für niedermolekulare Therapeutika entwickelt, die sowohl die Infektion als auch die Replikation von SARS-CoV-2 hemmen und möglicherweise sogar Zytokinstürme und andere damit verbundene Komplikationen lindern können. Während SARS-CoV-2 Zellen infiziert, sich reproduziert und verbreitet, ist das Coronavirus auf Dutzende von Virus- und Wirtsproteinen angewiesen, um seinen Lebenszyklus abzuschließen. Die neue orale Pille Paxlovid (Phizer) hemmt die wichtigste virale Protease, die verwendet wird, um andere Proteine ​​für das Virus herzustellen9 (REF. Die orale Pille Molnupiravir (Merck) fügt einen defekten RNA-Baustein ein, wenn das Virus ein als Polymerase bekanntes Enzym verwendet, um sein Genom zu kopieren. (REF. Molnupiravir)8

Die Rolle neuer monoklonaler SARS-CoV-2-Antikörper bei der Behandlung von SARS-CoV-2-Therapien Es gibt eine Reihe von Faktoren, die höchstwahrscheinlich zu saisonalen Infektionsspitzen und Krankenhauseinweisungen wegen SARS-CoV-2-Infektionen führen werden12-14. Erstens wird es eine Gruppe innerhalb unserer Bevölkerung geben, die bereitwillig ungeimpft bleibt. Zweitens zeigt sich, dass zahlreiche immungeschwächte Patienten eine unzureichende Antikörperantwort auf Impfungen haben und keinen langfristigen Schutz bewirken15,16. Angesichts des Auftretens neuer Virusvarianten mit erwarteter höherer Virusausbreitung wird davon ausgegangen, dass Ausbrüche von SARS-CoV-2-Infektionen auch in den kommenden Jahren weit verbreitet sein werden12-14,17.

In Bezug auf immungeschwächte Patienten zeigen selbst mit den wirksamsten mRNA-SARS-CoV-2-Impfstoffen reduzierte oder sogar fehlende humorale Reaktionen bei Patienten mit soliden Organtransplantaten oder beispielsweise bei Patienten, die wegen einer hämatologischen Malignität mit Anti-CD20 behandelt werden15,16. Die Tatsache, dass immungeschwächte Patienten eine unzureichende Immunantwort auf Impfungen haben, unterstreicht die Notwendigkeit von Behandlungsoptionen, die für eine Subpopulation unerlässlich sind, um die Replikation des SARS-CoV-2-Virus zu verlangsamen oder zu stoppen. Besonders für diese immungeschwächten Patienten könnten die neuartigen Therapien mit neutralisierenden monoklonalen SARS-CoV-2-Antikörpern zu einem echten Wendepunkt werden.

Erste Ergebnisse von Phase-III-Studien SARS-CoV-2 monoklonale Antikörper

Die ersten Ergebnisse von drei mehreren Placebo-kontrollierten, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2 sind jetzt verfügbar4,5,7,11. Die Studien wurden entwickelt, um die Wirkung dieser monoklonalen Antikörper zu analysieren, wenn sie früh nach Beginn der Symptome verabreicht werden, um das Fortschreiten der Krankheit, Krankenhauseinweisungen und Mortalität zu verhindern. Obwohl sich diese drei Studien derzeit im Pre-Print befinden, haben zwei weitere Studien kürzlich die vorgeplante Zwischenanalyse zur Behandlung von Casirivimab mit Imdevimab4-Kombination und Sotrovimab allein5 vorgelegt. Diese beiden Studien untersuchten eine einzelne intravenöse Verabreichung von monoklonalen Antikörpern innerhalb von 3–7 Tagen nach Beginn der Symptome und zeigten eine relative Reduktion von 70–85 % der Covid-19-bedingten Krankenhauseinweisungen und Todesfälle innerhalb von vier Wochen4,18.

Aufgrund der oben genannten Beweise wurde die niederländische medizinische Leitlinie für die Behandlung von SARS-CoV-2-Patienten am 20. Juli 2021 aktualisiert. Die niederländische Arbeitsgruppe für Antibiotikapolitik (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) erwägt nun, Patienten ohne vorherige Antikörperreaktion (d. h. keine Impfreaktion und keine Serokonversion) und mit einem hohen Risiko für eine Progression der Covid-19-Krankheit mit einer Neutralisierung zu behandeln monoklonale SARS-CoV-2-Antikörper innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Symptome19. Patienten mit einem hohen Risiko, an schwerem Covid-19 zu erkranken, werden in den niederländischen Leitlinien wie folgt definiert: Alter > 70 Jahre, hämatologische Malignität in der Vorgeschichte in den letzten fünf Jahren, schweres Nierenversagen/Dialyse, Organ- oder Knochenmarktransplantation, primäre Immunschwäche , Down-Syndrom, neurologische Erkrankung, bei der die Lungenventilation beeinträchtigt ist, Body-Mass-Index (BMI) > 40, oder Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten oder Alter > 60 Jahre in Kombination mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronischer Lungen-/Nierenerkrankung oder Diabetes 1920.

Vor Mitte Dezember 2021 waren derzeit (Anfang Januar 2022) Casirivimab plus Imdevimab die einzigen in den Niederlanden erhältlichen monoklonalen Antikörper gegen SARS-CoV-2. Seitdem ist jedoch die B.1.1.529 von Bedeutung (Omicron) besorgniserregende Variante (VOC), die in vielen Teilen der Niederlande zur vorherrschenden Variante wird, . Für diese Variante, die zahlreiche Mutationen im Spike-Protein aufweist, wird eine deutlich reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bamlanivimab plus Etesevimab und Casirivimab plus Imdevimab vorhergesagt. Im Einklang damit entweicht auch SARS-CoV-2 Omicron in erheblichem Umfang der Antikörperneutralisation durch Bamlanivimab plus Etesevimab. Derzeit scheint sSotrovimab der einzige monoklonale SARS-CoV-2-Antikörper zu sein, von dem erwartet wird, dass er eine starke Neutralisierungsaktivität gegen die Omicron-Mutante VOC aufweist. Daher hat die niederländische Arbeitsgruppe für Antibiotika die Empfehlung zur Verwendung von Casivirmimab plus Imdevimab am 23. Dezember 2021 angepasst. Sotrovimab wird voraussichtlich im ersten Quartal 2022 in den Niederlanden erhältlich sein.

Orale antivirale SARS-CoV-2-Mittel Kleine Moleküle für Covid-19 Der Wirkmechanismus des Nukleosid-Analogons Molnupiravir und des Protease-Inhibitors Nirmatrelvir/Ritonavir Paxlovid ist unabhängig von Mutationen im Spike-Protein, die die Wirksamkeit von Behandlungen mit monoklonalen Antikörpern beeinträchtigen können. Die ersten Ergebnisse von zwei Placebo-kontrollierten, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit oralen Virostatika Molnupiravir für Covid-19 sind jetzt verfügbar21. sind jetzt verfügbar. (REF Molnupiravir, Paxlovid).

Beide oralen Virostatika wurden entwickelt, um innerhalb der ersten Tage der Covid-19-Infektion eingenommen zu werden, und sollen das Risiko einer Krankenhauseinweisung und des Todes um etwa 30 % für Molnupiravir und sogar bis zu 89 % für Nirmatrelvir/Ritonavir-Paxlovid und 30 % senken. für Molnupiravir.9,21(REF Molnupiravir und Paxlovid). Es ist jedoch zu beachten, dass noch keine vollständigen Studienergebnisse zu Nirmatrelvir/Ritonavir vorliegen. Zusätzlich wurden diese Verbindungen in einer nicht geimpften Population getestet.

Die Notwendigkeit einer unabhängigen niederländischen Kohorte zur Bewertung der klinischen Anwendung von neutralisierenden monoklonalen neuen SARS-CoV-2-spezifischen Antikörpertherapien Notfallzulassung und - seit Ende Juni 2021 - sind in den Niederlanden zur Behandlung von SARS-CoV-2-infizierten Patienten erhältlich, die ein hohes Risiko haben, eine schwere Erkrankung zu entwickeln. Weitere randomisierte kontrollierte Studien, die die Wirkung von SARS-CoV-2-Antikörpern bei immungeschwächten Patienten untersuchen, werden aufgrund der in den Phase-III-Studien beobachteten eindeutigen Wirkung und der bereits begrenzten bestehenden Immunantwort voraussichtlich als unethisch angesehen. Interessanterweise stehen derzeit nur intravenöse Antikörper-Behandlungsschemata zur Verfügung, obwohl die Umstellung auf andere Wege, insbesondere wie subkutan und intramuskulär, oral und inhalativ, im Gange ist und möglicherweise zu einem erleichterten und breiteren Zugang zu diesen monoklonalen Antikörpern beitragen wird. Wenn adäquate Sicherheitsprofile mit nicht-intravenösen Optionen gezeigt werden, könnte eine klinische Aufnahme verkürzt oder verhindert werden. Aus Sicherheitssicht ist es wichtig zu wissen, dass Virusvarianten von SARS-CoV-2 der Neutralisation durch Rekonvaleszentenplasma entkommen sind22. Da monoklonale Antikörper in einer medizinischen Umgebung eine Verabreichung mittels Infusion oder Injektion erfordern, können orale Wirkstoffe wie Molnupiravir und Nirmatrelvir/Ritonavir Paxlovid, die vom Patienten kurz nach der Diagnose zu Hause verabreicht werden können, für nicht stationäre Patienten praktischer und patientenfreundlicher sein9 ,21. Infolgedessen sind diese; Solche Wirkstoffe gelten als wichtige neue Instrumente im Arsenal der Behandlung von Covid-19. Ein weiterer Vorteil dieser oralen Virostatika gegenüber SARS-CoV-2-Spike-Protein-gerichteten monoklonalen Antikörpern ist ihre potenzielle Wirksamkeit gegen neue SARS-CoV-2-Varianten. Nach den ersten Ergebnissen der Phase-III-Studien (REF Paxlovid & Molnupiravir) haben die oralen Virostatika seit Ende Dezember 2021 von der FDA eine Zulassung für den Notfall erhalten8,9. Es wird erwartet, dass Molnupiravir und Paxlovid in den Niederlanden im ersten Quartal 2022 (Nirmatrelvir/Ritonavir möglicherweise in Q2/Q3) im Februar bzw. im Frühjahr in den Niederlanden erhältlich sein werden. wird im Februar und Paxlovid im Frühjahr in den Niederlanden erhältlich sein.

Dies unterstreicht die Notwendigkeit, eine Kohorte und Biobank von Patienten einzurichten, die mit diesen Verbindungen behandelt werden, um diese langfristigen Ergebnisse in einer realen Umgebung zu überwachen.

Jetzt müssen dringende Schlüsselfragen angegangen werden, um den wirksamsten Einsatz dieser neuartigen und potenziell lebensrettenden Behandlungen zu ermöglichen. Welche Patientengruppen werden am meisten von diesen neuen Medikamenten profitieren? Wie ist das Sicherheitsprofil bei immungeschwächten Patienten? Diese Studie zielt darauf ab, eine prospektive Kohorte aller Patienten zu etablieren, die mit neutralisierenden monoklonalen neuen spezifischen SARS-CoV-2-Antikörpertherapien behandelt werden, um deren Wirkung in der Praxis, die Wirkung auf die Wirtsreaktion und die Sicherheit zu bewerten.

3. ZIELE

Hauptziele:

Bewertung der Wirkung auf die Wirtsreaktion und Sicherheit neuartiger Behandlungen mit monoklonalen SARS-CoV-22 2 -Antikörpern: Therapien.

• A. Wie sieht die Viruslastkinetik von SARS-CoV-2 während und nach der Behandlung mit neutralisierenden monoklonalen neuen SARS-CoV-2-Antikörpern aus?
• B. Entweichen SARS-CoV-2-Varianten, Spike-Mutationen und Immunreaktionen während der Behandlung mit neutralisierenden monoklonalen neuen SARS-CoV-2-Antikörpertherapien?
• C. Wie sind die SARS-CoV-2-Antikörper und die Kinetik der Entzündungsreaktion während und nach der Behandlung mit neutralisierenden monoklonalen neuen SARS-CoV-2-Antikörpertherapien?

• D. Schaffung einer Biobank zur Beantwortung zukünftiger Fragen zur aktuellen Anwendung neutralisierender monoklonaler Therapien mit neuen SARS-CoV-2-Antikörpern im Vergleich zu neuartigen COVID-19-Behandlungen, die sich in der Entwicklung befinden.

  4. STUDIENDESIGN

Die TURN-COVID-Biobank wird eine prospektive Kohortenstudie sein, die in Übereinstimmung mit internationalen Standards konzipiert ist23. Die Studienpopulation wird aus allen Patienten bestehen, die mit monoklonalen SARS-CoV-2-Antikörpern und kleinen Molekülen für Covid-19 behandelt werden.; Dies werden in erster Linie Patienten sein, die in den Tagespflegeeinrichtungen für eine intravenöse Einzeldosis neutralisierender monoklonaler SARS-CoV-2-Antikörper aufgenommen werden, könnten aber auch Patienten umfassen, die wegen Covid-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden (siehe Studienpopulation). Klinische Daten werden im gesamten elektronischen Patientendossier erhoben.

An den Tagen 0, 7, 28 und 90 werden Oropharynxabstriche und Blutproben wie unten beschrieben entnommen. Eine zweitägige Abweichung vor und nach dem Termin gilt für Tag 0 und Tag 7 als akzeptabel. Für Tag 28 und Tag 90 gilt eine Abweichung von sieben Tagen als akzeptabel. Die Proben werden in der UMC Amsterdam, Standort AMC, gelagert. Das Design ist weiter schematisch in Abbildung 1 visualisiert.