Биобанк TURN-COVID: Голландское когортное исследование по оценке использования нейтрализующих моноклональных антител и других противовирусных агентов против SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ Новые методы лечения SARS-CoV-2 специфическими моноклональными антителами С начала всемирной пандемии до настоящего времени не существовало эффективного специфического лечения против SARS-CoV-21,2. В июне 2021 года использование моноклональных антител к SARS-CoV-2 в качестве раннего лечения инфицированных SARS-CoV-2 лиц стало доступно в Нидерландах после разрешения FDA и EMA на экстренное использование. Первые крупные рандомизированные контролируемые клинические испытания III фазы показали, что моноклональные антитела к SARS-CoV-2, введенные в ранние сроки после появления симптомов, эффективно связывают шиповидный белок SARS-CoV-2 и предотвращают госпитализацию и смерть3-7. Кроме того, многообещающие соединения SARS-CoV-2, такие как пероральные противовирусные препараты молнупиравир8 и нирматрелвир/ритонавир паксловид9, недавно получили разрешение FDA на экстренное применение у пациентов с Covid-19 с высоким риском госпитализации и смерти. Комитет EMA по лекарственным средствам для человека (CHMP) также начал скользящую проверку перорального противовирусного препарата молнупиравир.

Патофизиология Моноклональные антитела к SARS-CoV-2

Моноклональные антитела против SARS-CoV-2 распознают единственный и уникальный эпитоп на шиповидных белках SARS-CoV-2 и получены из донорских В-лимфоцитов. Донорские В-лимфоциты могут быть получены либо от пациентов с Covid-19, либо от гуманизированных мышей, подвергшихся воздействию SARS-CoV-23,10. Моноклональные антитела к SARS-CoV-2 ингибируют проникновение вируса в клетки-хозяева (нейтрализация). Кроме того, связывание антител приводит к опсонизации и является первым этапом фагоцитоза, что в конечном итоге приводит к апоптозу и некрозу инфицированных клеток3. Моноклональные антитела можно искусственно изменить в лаборатории для борьбы с появляющимися вариантами SARS-CoV-23. Три две часто исследуемые комбинации — это казиривимаб с имдевимабом, сотровимабсотровимаб и баланивимаб с этесевимабом4-7,11.

Низкомолекулярные препараты для лечения Covid-19 В настоящее время разработано множество низкомолекулярных терапевтических средств-кандидатов, которые могут ингибировать как инфекцию, так и репликацию SARS-CoV-2 и даже потенциально облегчать цитокиновые бури и другие связанные с ними осложнения. Поскольку SARS-CoV-2 заражает клетки, размножается и распространяется, для завершения своего жизненного цикла коронавирус использует десятки вирусных белков и белков-хозяев. Новая пероральная таблетка паксловид (Phizer) ингибирует основную вирусную протеазу, используемую для создания других белков вируса9 (REF. Пероральные таблетки молнупиравир (Merck) вставляют дефектный строительный блок РНК, когда вирус использует фермент, известный как полимераза, для копирования своего генома. (REF Молнупиравир)8

Роль новых моноклональных антител SARS-CoV-2 в лечении терапии SARS-CoV-2 Существует ряд факторов, которые, скорее всего, приведут к сезонным пикам инфекции и госпитализации в связи с инфекциями SARS-CoV-212-14. Во-первых, в нашем населении останется группа, добровольно остающаяся непривитой. Во-вторых, показано, что многие пациенты с ослабленным иммунитетом имеют неадекватный ответ антител на вакцинацию и не обеспечивают долговременной защиты15,16. Наконец, с появлением новых новых вариантов вируса с ожидаемым более высоким распространением вируса предполагается, что вспышки инфекций SARS-CoV-2 останутся преобладающими в ближайшие годы12-14,17.

Что касается пациентов с ослабленным иммунитетом, то даже с наиболее эффективными мРНК-вакцинами против SARS-CoV-2 гуморальные реакции снижены или даже отсутствуют у пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов или, например, у пациентов, получавших анти-CD20 по поводу гематологического злокачественного новообразования15,16. Тот факт, что пациенты с ослабленным иммунитетом имеют неадекватный иммунный ответ на вакцинацию, подчеркивает необходимость вариантов лечения, необходимых для субпопуляции, чтобы замедлить или остановить репликацию вируса SARS-CoV-2. Новая терапия нейтрализующими моноклональными антителами против SARS-CoV-2 может стать настоящим прорывом для этих пациентов с ослабленным иммунитетом.

Первые результаты исследований III фазы моноклональных антител против SARS-CoV-2

В настоящее время доступны первые результаты трех нескольких плацебо-контролируемых рандомизированных контролируемых клинических испытаний III фазы моноклональных антител против SARS-CoV-24,5,7,11. Исследования были разработаны для анализа действия этих моноклональных антител при их раннем введении после появления симптомов для предотвращения прогрессирования заболевания, госпитализации и смертности. Хотя эти три исследования в настоящее время находятся на стадии подготовки к печати, два других исследования недавно представили заранее запланированный промежуточный анализ, касающийся лечения казиривимабом в комбинации с имдевимабом4 и монотерапией сотровимабом5. В этих двух исследованиях изучалось однократное внутривенное введение моноклональных антител в течение 3-7 дней после появления симптомов, и было продемонстрировано относительное снижение на 70-85% числа случаев госпитализации и смерти, связанных с Covid-19, в течение четырех недель4,18.

В связи с вышеупомянутыми доказательствами голландское медицинское руководство по лечению пациентов с SARS-CoV-2 было обновлено 20 июля 2021 года. Голландская рабочая группа по политике в отношении антибиотиков (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) в настоящее время рассматривает возможность лечения пациентов без предварительного ответа антител (что означает отсутствие ответа на вакцинацию и отсутствие сероконверсии) и с высоким риском прогрессирования заболевания Covid-19, чтобы начать лечение с нейтрализации. моноклональные антитела к SARS-CoV-2 в течение 7 дней после появления симптомов19. Пациенты с высоким риском развития тяжелой формы Covid-19 в голландских рекомендациях определяются следующим образом: возраст > 70 лет, наличие в анамнезе гематологических злокачественных новообразований за последние пять лет, тяжелая почечная недостаточность/диализ, трансплантация органов или костного мозга, первичный иммунодефицит. , синдром Дауна, неврологическое заболевание, при котором нарушается вентиляция легких, индекс массы тела (ИМТ) > 40, или прием иммунодепрессантов, или возраст > 60 лет в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими заболеваниями легких/почек или диабетом 1920.

До середины декабря 2021 г. На данный момент (начало января 2022 г.) казиривимаб плюс имдевимаб были единственными агентами моноклональных антител против SARS-CoV-2, доступными в Нидерландах. С тех пор, однако, важно, что B.1.1.529 (Omicron) вариант концерна (VOC), который становится доминирующим вариантом во многих частях Нидерландов. Прогнозируется, что этот вариант, который имеет многочисленные мутации в шиповидном белке, будет иметь заметно сниженную чувствительность к бамланивимаб плюс этесевимаб и казиривимаб плюс имдевимаб. В свою очередь, SARS-CoV-2 Omicron также значительно ускользает от нейтрализации антител бамланивимабом плюс этесевимабом. На данный момент сотровимаб, по-видимому, является единственным моноклональным антителом против SARS-CoV-2, которое, как ожидается, будет обладать мощной нейтрализующей активностью в отношении мутанта Omicron VOC. Поэтому 23 декабря 2021 года Голландская рабочая группа по антибиотикам скорректировала рекомендацию относительно использования комбинации казивирмимаб плюс имдевимаб. Ожидается, что сотровимаб поступит в продажу в Нидерландах в первом квартале 2022 года.

Пероральные противовирусные препараты против SARS-CoV-2 Низкомолекулярные препараты для Covid-19 Механизм действия нуклеозидного аналога молнупиравира и ингибитора протеазы нирматрелвир/ритонавир паксловид не зависит от мутаций шиповидного белка, которые могут влиять на эффективность лечения моноклональными антителами. В настоящее время доступны первые результаты двух плацебо-контролируемых рандомизированных контролируемых клинических испытаний III фазы пероральных противовирусных препаратов молнупиравир для лечения Covid-1921. теперь доступны. (REF молнупиравир, паксловид).

Оба пероральных противовирусных препарата разработаны для приема в течение первых нескольких дней после заражения Covid-19 и, как сообщается, снижают риск госпитализации и смерти примерно на 30% для молнупиравира и даже до 89% для нирматрелвира/ритонавира паксолида и на 30% для молнупиравира.9,21(REF молнупиравир и паксловид). Однако следует отметить, что результаты полноценных исследований нирматрелвира/ритонавира пока недоступны. Кроме того, эти соединения были испытаны на невакцинированной популяции.

Необходимость в независимой голландской когорте для оценки клинического применения нейтрализующих моноклональных новых специфических антител к SARS-CoV-2. разрешение на использование в экстренных случаях, а с конца июня 2021 года они стали доступны в Нидерландах для лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, которые подвержены высокому риску развития тяжелого заболевания. Ожидается, что дальнейшие рандомизированные контролируемые испытания, изучающие влияние антитела против SARS-CoV-2 на пациентов с ослабленным иммунитетом, будут признаны неэтичными из-за явного эффекта, наблюдаемого в испытаниях фазы III, и уже ограниченного существующего иммунного ответа. Интересно, что в настоящее время доступны только схемы лечения внутривенными антителами, хотя происходит переход к другим путям, в первую очередь таким, как подкожный и внутримышечный, пероральный и ингаляционный, что, возможно, будет способствовать облегчению и расширению доступа к этим моноклональным антителам. Если продемонстрированы адекватные профили безопасности при невнутривенном введении, госпитализация может быть сокращена или предотвращена. С точки зрения безопасности важно понимать, что варианты вируса SARS-CoV-2 ускользают от нейтрализации реконвалесцентной плазмой22. Поскольку моноклональные антитела требуют введения в виде инфузий или инъекций в медицинских условиях, пероральные препараты, такие как молнупиравир и нирматрелвир/ритонавир паксловид, которые пациент может вводить дома вскоре после постановки диагноза, могут быть более практичными и удобными для пациентов, не находящихся в больнице9. , 21. В результате эти; такие агенты считаются важными новыми инструментами в арсенале средств для лечения Covid-19. Еще одним преимуществом этих пероральных противовирусных препаратов по сравнению с моноклональными антителами, направленными против шиповидного белка SARS-CoV-2, является их потенциальная эффективность против новых вариантов SARS-CoV-2. После получения первоначальных результатов исследований фазы III (REF паксловид и молнупиравир) пероральные противовирусные препараты получили разрешение FDA на экстренное использование с конца декабря 2021 года8,9. Ожидается, что молнупиравир и паксловид станут доступны в Нидерландах в первом квартале 2022 года (нирматрелвир/ритонавир, возможно, во втором/третьем квартале), в феврале и весной в Нидерландах соответственно. будет доступен в феврале, а paxlovid весной в Нидерландах.

Вышеизложенное подчеркивает необходимость создания когорты и биобанка пациентов, получавших эти соединения, для мониторинга этих долгосрочных результатов в реальных условиях.

Теперь необходимо решить срочные ключевые вопросы, чтобы обеспечить наиболее эффективное использование этих новых и потенциально спасающих жизнь методов лечения. Какие категории пациентов больше всего выиграют от этих новых препаратов? Каков профиль безопасности у пациентов с ослабленным иммунитетом? Это исследование направлено на создание проспективной когорты всех пациентов, получавших терапию нейтрализующими моноклональными новыми специфическими антителами к SARS-CoV-2, для оценки их реального эффекта, влияния на реакцию хозяина и безопасности.

3. ЦЕЛИ

Основные цели:

Оценить влияние на ответ хозяина и безопасность нового лечения моноклональными антителами против SARS-CoV-22 2: терапии.

• A. Какова кинетика вирусной нагрузки SARS-CoV-2 во время и после лечения нейтрализующими моноклональными антителами против SARS-CoV-2?
• B. Возможны ли варианты SARS-CoV-2, пиковые мутации и ускользание от иммунного ответа во время лечения нейтрализующими моноклональными новыми антителами против SARS-CoV-2?
• C. Какова кинетика антител против SARS-CoV-2 и воспалительной реакции во время и после лечения нейтрализующими моноклональными антителами против SARS-CoV-2?

• D. Создать биобанк для решения будущих вопросов, касающихся текущего использования новых нейтрализующих моноклональных антител против SARS-CoV-2 по сравнению с новыми методами лечения COVID-19, которые находятся в разработке.

  4. ДИЗАЙН ИЗУЧЕНИЯ

Биобанк TURN-COVID будет представлять собой проспективное когортное исследование, разработанное в соответствии с международными стандартами23. Исследуемая популяция будет состоять из всех пациентов, получавших лечение моноклональными антителами против SARS-CoV-2 и низкомолекулярными препаратами против Covid-19; в первую очередь это будут пациенты, поступившие в учреждения дневного стационара для однократной внутривенной дозы нейтрализующих моноклональных антител против SARS-CoV-2, но также могут включать пациентов, госпитализированных в больницу с Covid-19 (см. популяцию исследования). Клинические данные будут получены из электронного досье пациента.

Мазки из ротоглотки и образцы крови, как подробно описано ниже, будут взяты на 0, 7, 28 и 90 день. Двухдневное отклонение до и после назначения считается приемлемым для дня 0 и дня 7. Для 28-го и 90-го дня считается приемлемым семидневное отклонение. Образцы будут храниться в UMC в Амстердаме, местонахождение AMC. Далее конструкция схематично представлена ​​на рисунке 1.