TURN-COVID Biobank: SARS-CoV-2에 대한 중화 단클론 항체 및 기타 항바이러스제의 사용 평가를 위한 네덜란드 코호트 연구 (TURN-COVID)

2. 소개 및 근거 새로운 SARS-CoV-2 특정 단클론 항체 요법 전 세계적인 유행병 초기부터 지금까지 효과적인 특정 항 SARS-CoV-2 치료법이 없었습니다1,2. 2021년 6월, SARS-CoV-2에 감염된 개인을 위한 조기 치료제로 SARS-CoV-2 단클론 항체를 FDA 및 EMA의 긴급 사용 승인 후 네덜란드에서 사용할 수 있게 되었습니다. 최초의 대규모 3상 무작위 대조 임상 시험에서 SARS-CoV-2 단클론 항체가 증상이 시작된 후 초기에 투여되었을 때 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 효과적으로 결합하여 입원 및 사망을 예방하는 것으로 나타났습니다3-7. 또한, 경구용 항바이러스제 몰누피라비르8 및 니르마트렐비르/리토나비르 팍슬로비드9와 같은 유망한 SARS-CoV-2 화합물은 최근 입원 및 사망 위험이 높은 Covid-19 환자에게 FDA의 긴급 사용 승인을 받았습니다. EMA의 인체의약품위원회(CHMP)도 경구용 항바이러스제인 몰누피라비르에 대한 순차 검토를 시작했다.

병태생리학 SARS-CoV-2 단클론 항체

SARS-CoV-2 단클론 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 고유한 단일 에피토프를 인식하고 기증자 B 림프구에서 파생됩니다. 기증자 B-림프구는 Covid-19에 걸린 환자 또는 SARS-CoV-23,10에 노출된 인간화 마우스에서 파생될 수 있습니다. SARS-CoV-2 단클론 항체는 바이러스가 숙주 세포로 들어가는 것을 억제합니다(중화). 또한, 항체 결합은 옵소닌화(opsonization)를 일으키고 식균작용의 첫 번째 단계이며, 결국 감염된 세포의 세포사멸 및 괴사를 초래합니다3. 단클론 항체는 SARS-CoV-23의 새로운 변종과 싸우기 위해 실험실에서 인위적으로 변경될 수 있습니다. 자주 조사되는 3가지 조합은 카시리비맙과 임데비맙, 소트로비맙소트로비맙 및 발라니비맙과 에테세비맙4-7,11입니다.

Covid-19에 대한 소분자 현재 SARS-CoV-2의 감염과 복제를 모두 억제하고 잠재적으로 사이토카인 폭풍 및 기타 관련 합병증을 완화할 수 있는 많은 후보 소분자 치료제가 개발되었습니다. SARS-CoV-2가 세포를 감염시키고 스스로 번식하고 확산됨에 따라 코로나바이러스는 수명 주기를 완료하기 위해 수십 개의 바이러스 및 숙주 단백질에 의존합니다. 새로운 경구용 알약 paxlovid(Phizer)는 바이러스9(REF. 구강 알약 몰누피라비르(Merck)는 바이러스가 게놈을 복사하기 위해 폴리머라제로 알려진 효소를 사용할 때 결함이 있는 RNA 빌딩 블록을 삽입합니다. (REF 몰누피라비르)8

SARS-CoV-2 치료법의 치료에서 SARS-CoV-2 새로운 단클론 항체의 역할 SARS-CoV-2 감염에 대한 계절성 감염 및 병원 입원으로 이어질 가능성이 가장 높은 요인은 여러 가지가 있습니다12-14. 첫째, 자발적으로 백신을 접종하지 않은 집단이 인구 내에 남을 것입니다. 둘째, 많은 면역 저하 환자가 백신 접종에 대한 항체 반응이 불충분하고 장기적인 보호를 제공하지 못하는 것으로 나타났습니다15,16. 마지막으로, 더 높은 바이러스 확산이 예상되는 새로운 바이러스 변종이 발생함에 따라 SARS-CoV-2 감염의 발병은 향후 몇 년 동안 계속 유행할 것으로 예상됩니다12-14,17.

면역 저하 환자와 관련하여 가장 효과적인 mRNA가 있는 경우에도 SARS-CoV-2 백신은 고형 장기 이식 환자 또는 예를 들어 혈액 악성 종양에 대해 항-CD20으로 치료받은 환자에서 체액 반응이 감소하거나 아예 나타나지 않습니다15,16. 면역 저하 환자가 백신 접종에 대한 면역 반응이 불충분하다는 사실은 하위 집단이 SARS-CoV-2 바이러스의 복제를 늦추거나 중지하는 데 필수적인 치료 옵션의 필요성을 강조합니다. 특히 이러한 면역 저하 환자의 경우 새로운 중화 단일 클론 SARS-CoV-2 항체 요법이 진정한 게임 체인저가 될 수 있습니다.

3상 연구 SARS-CoV-2 단클론 항체의 첫 번째 결과

SARS-CoV-2의 단일클론 항체에 대한 3개의 여러 단계 III 위약 대조 무작위 대조 임상 시험의 첫 번째 결과가 현재 이용 가능합니다4,5,7,11. 이 연구는 질병 진행, 입원 및 사망을 예방하기 위해 증상 발병 후 초기에 제공되었을 때 이러한 단클론 항체의 효과를 분석하도록 설계되었습니다. 이 세 가지 연구가 현재 인쇄 전 단계에 있지만, t최근 두 개의 다른 연구에서 카시리비맙과 임데비맙4 병용 요법 및 소트로비맙 단독 요법에 관한 사전 계획된 중간 분석을 발표했습니다5. 이 두 연구는 증상이 시작된 후 3-7일 이내에 단클론 항체의 단일 정맥 투여를 조사했으며 4주 이내에 Covid-19 관련 병원 입원 및 사망이 70-85%의 상대적 감소를 입증했습니다4,18.

위에서 언급한 증거로 인해 SARS-CoV-2 환자 치료에 대한 네덜란드 의료 지침이 2021년 7월 20일에 업데이트되었습니다. 항생제 정책에 관한 네덜란드 작업반(Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB)은 이제 사전 항체 반응이 없고(백신 반응이 없고 혈청 전환이 없음을 의미) Covid-19 질병 진행 위험이 높은 환자를 중화 요법으로 치료하는 것을 고려하고 있습니다. 증상이 시작된 후 7일 이내에 단클론 SARS-CoV-2 항체19. 중증 Covid-19로 발전할 위험이 높은 환자는 네덜란드 가이드라인에서 다음과 같이 정의됩니다: 연령 > 70세, 지난 5년 동안 혈액 악성 종양 병력, 중증 신부전/투석, 장기 또는 골수 이식, 원발성 면역결핍 , 다운 증후군, 폐 환기가 손상된 신경계 질환, 체질량 지수(BMI) >40, 또는 면역억제제를 사용하거나 심혈관 질환, 만성 폐/신장 질환 또는 당뇨병을 동반한 연령 > 60세 1920.

2021년 12월 중순 이전 현재(2022년 1월 초) 카시리비맙과 임데비맙은 네덜란드에서 사용할 수 있는 유일한 SARS-CoV-2 단일 클론 항체 제제였습니다. 그 이후로 중요한 것은 B.1.1.529 (Omicron) 네덜란드 전역의 많은 지역에서 우세한 변종이 되고 있는 우려 변종(VOC), . 스파이크 단백질에 수많은 변이가 있는 이 변이체는 bamlanivimab + etesevimab 및 casirivimab + imdevimab에 대한 감수성이 현저하게 감소한 것으로 예측된다. 또한 SARS-CoV-2 Omicron은 bamlanivimab + etesevimab에 의한 항체 중화로 상당히 탈출합니다. 현재 sSotrovimab은 Omicron 돌연변이 VOC에 대해 강력한 중화 활성을 가질 것으로 예상되는 유일한 SARS-CoV-2 단클론 항체인 것으로 보입니다. 따라서 항생제에 관한 네덜란드 작업반은 2021년 12월 23일에 카시비르미맙과 임데비맙의 사용에 관한 조언을 조정했습니다. 소트로비맙은 2022년 1분기에 네덜란드에서 출시될 예정입니다.

코로나19에 대한 경구용 SARS-CoV-2 항바이러스 소분자 뉴클레오사이드 유사체 몰누피라비르와 프로테아제 억제제 니르마트렐비르/리토나비르 팍슬로비드의 작용 메커니즘은 단일 클론 항체 치료의 효능에 영향을 미칠 수 있는 스파이크 단백질의 돌연변이와 독립적입니다. Covid-19에 대한 몰누피라비르 경구용 항바이러스제의 2상 III 위약 대조 무작위 대조 임상 시험의 첫 번째 결과가 현재 이용 가능합니다21. 사용할 수 있습니다. (REF 몰누피라비르, 팍슬로비드).

두 경구용 항바이러스제는 Covid-19 감염 후 처음 며칠 이내에 복용하도록 개발되었으며 입원 및 사망 위험을 몰누피라비르의 경우 약 30%, 니르마트렐비르/리토나비르 팍슬로비드의 경우 최대 89%, 심지어 30%까지 줄일 것으로 보고되었습니다. 몰누피라비르.9,21(REF 몰누피라비르 및 팍슬로비드). 그러나 nirmatrelvir/ritonavir의 경쟁 연구 결과는 아직 사용할 수 없다는 점에 유의해야 합니다. 또한, 이들 화합물은 백신을 접종하지 않은 모집단에서 테스트되었습니다.

단클론성 새로운 SARS-CoV-2 특이 항체 요법 중화의 임상적 사용을 평가하기 위한 독립적인 네덜란드 코호트의 필요성 3상 연구의 첫 번째 결과4,5 이후, 단클론성 SARS-CoV-2 항체를 중화하는 이 화합물은 긴급 사용 승인 및 - 2021년 6월 말부터 - 심각한 질병으로 발전할 위험이 높은 SARS-CoV-2 감염 환자를 치료하기 위해 네덜란드에서 사용할 수 있게 되었습니다. 면역 저하 환자에서 SARS-CoV-2 항체의 효과를 조사하는 추가 무작위 통제 시험은 3상 시험에서 나타난 명확한 효과와 이미 제한된 기존 면역 반응으로 인해 비윤리적인 것으로 간주될 것으로 예상됩니다. 흥미롭게도, 현재 이용 가능한 정맥 내 항체 치료 요법만 있지만, 가장 두드러지게는 피하 및 근육 내, 경구 및 흡입과 같은 다른 경로로의 전환이 진행 중이며 아마도 이러한 단일 클론 항체에 대한 더 용이하고 더 많은 접근에 기여할 것입니다. 비 정맥 주사 옵션으로 적절한 안전성 프로필이 표시되면 임상 입원이 단축되거나 예방될 수 있습니다. 안전 관점에서 SARS-CoV-2 바이러스 변이체에 의한 탈출이 회복기 혈장에 의한 중화에서 설명되었음을 인식하는 것이 중요합니다22. 단클론 항체는 의료 환경에서 주입 또는 주사를 통한 투여가 필요하기 때문에 진단 직후 환자가 집에서 투여할 수 있는 몰누피라비르 및 니르마트렐비르/리토나비르 팍슬로비드와 같은 경구용 제제가 비입원 환자에게 더 실용적이고 환자 친화적일 수 있습니다9 ,21. 결과적으로 이들은; 그러한 약제는 Covid-19 치료 무기에서 중요한 새로운 도구가 될 것으로 간주됩니다. SARS-CoV-2 스파이크 단백질 지향 단클론 항체에 비해 이러한 경구용 항바이러스제의 또 다른 장점은 새로운 SARS-CoV-2 변종에 대한 잠재적 효능입니다. 3상 연구(REF paxlovid & molnupiravir)의 초기 결과 이후, 경구용 항바이러스제는 FDA에 의해 2021년 12월 말부터 FDA8,9 긴급 사용 승인을 받았습니다. Molnupiravir 및 paxlovid는 네덜란드에서 2022년 1분기(nirmatrelvir/ritonavir는 아마도 2월/3분기)에, 네덜란드에서는 봄에 출시될 예정입니다. 네덜란드에서는 2월에, paxlovid는 봄에 출시될 예정입니다.

이것은 실제 환경에서 이러한 장기 결과를 모니터링하기 위해 이들 화합물로 치료된 환자의 코호트 및 바이오뱅크를 확립할 필요성을 강조합니다.

이제 이러한 새롭고 잠재적으로 생명을 구할 수 있는 치료법을 가장 효과적으로 사용하려면 긴급한 핵심 질문을 해결해야 합니다. 이 신약으로 가장 큰 혜택을 볼 환자 범주는 무엇입니까? 면역 저하 환자의 안전성 프로필은 무엇입니까? 이 연구는 중화 단클론성 새로운 특정 SARS-CoV-2 항체 요법으로 치료받은 모든 환자의 전향적 코호트를 확립하여 실제 효과, 숙주 반응 및 안전성에 미치는 영향을 평가하는 것을 목표로 합니다.

3. 목적

주요 목표:

새로운 SARS-CoV-22 2 단클론 항체 치료:요법의 숙주 반응 및 안전성에 미치는 영향을 평가합니다.

• A. 중화 단일 클론 새로운 SARS-CoV-2 항체 요법으로 치료하는 동안과 치료 후 SARS-CoV-2 바이러스 로드 동역학은 무엇입니까?
• B. SARS-CoV-2 변종, 스파이크 돌연변이 및 면역 탈출은 중화 단클론성 새로운 SARS-CoV-2 항체 요법으로 치료하는 동안 발생합니까?
• C. 중화 단클론 신규 SARS-CoV-2 항체 요법으로 치료하는 동안과 치료 후 SARS-CoV-2 항체 및 염증 반응 동역학은 무엇입니까?

• D. 개발 중인 새로운 COVID-19 치료법과 비교하여 단일 클론의 새로운 SARS-CoV-2 항체 치료법 중화의 현재 사용에 관한 미래의 질문을 해결하기 위해 바이오뱅크를 만듭니다.

  4. 연구 설계

TURN-COVID 바이오뱅크는 국제 표준23에 따라 설계된 전향적 코호트 연구가 될 것입니다. 연구 모집단은 단일클론 SARS-CoV-2 항체와 Covid-19 소분자로 치료받은 모든 환자로 구성됩니다.; 여기에는 주로 중화 단클론 SARS-CoV-2 항체의 단회 정맥 투여를 위해 데이 케어 시설에 입원한 환자가 포함되지만 Covid-19로 인해 병원에 입원한 환자도 포함될 수 있습니다(연구 모집단 참조). 전자 환자 서류 전체에서 임상 데이터를 얻을 수 있습니다.

아래에 설명된 구강인두 면봉 및 혈액 샘플을 0일, 7일, 28일 및 90일에 채취합니다. 0일과 7일에 약속 전후 2일의 편차는 허용되는 것으로 간주됩니다. 28일과 90일의 경우 7일 편차가 허용되는 것으로 간주됩니다. 샘플은 암스테르담 UMC, 위치 AMC에 보관됩니다. 디자인은 그림 1에 도식적으로 더 시각화되어 있습니다.