Biobank TURN-COVID: Holenderskie badanie kohortowe do oceny zastosowania neutralizujących przeciwciał monoklonalnych i innych środków przeciwwirusowych przeciwko SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Nowe terapie swoistymi przeciwciałami monoklonalnymi SARS-CoV-2 Od początku światowej pandemii do chwili obecnej nie było dostępnego skutecznego swoistego leczenia anty-SARS-CoV-21,2. W czerwcu 2021 roku stosowanie przeciwciał monoklonalnych SARS-CoV-2 jako wczesnego leczenia osób zakażonych SARS-CoV-2 stało się dostępne w Holandii po zezwoleniu FDA i EMA na użycie w nagłych wypadkach. Pierwsze duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne fazy III wykazały, że przeciwciała monoklonalne SARS-CoV-2, podane wcześnie po wystąpieniu objawów, skutecznie wiążą białko wypustki SARS-CoV-2 i zapobiegają przyjęciu do szpitala i śmierci3-7. Ponadto obiecujące związki SARS-CoV-2, takie jak doustne leki przeciwwirusowe molnupirawir8 i nirmatrelwir/rytonawir paxlovid9, otrzymane niedawno, otrzymały niedawno zezwolenie FDA na stosowanie w nagłych wypadkach u pacjentów z Covid-19 z wysokim ryzykiem hospitalizacji i śmierci. Komitet ds. leków u ludzi (CHMP) EMA rozpoczął również przegląd okresowy doustnego leku przeciwwirusowego molnupirawiru.

Patofizjologia Przeciwciała monoklonalne SARS-CoV-2

Przeciwciała monoklonalne SARS-CoV-2 rozpoznają pojedynczy i unikalny epitop na białkach kolczastych SARS-CoV-2 i pochodzą z limfocytów B dawcy. Limfocyty B dawcy mogą pochodzić albo od pacjentów, którzy mieli Covid-19, albo od humanizowanych myszy, które były narażone na SARS-CoV-23,10. Przeciwciała monoklonalne SARS-CoV-2 hamują wnikanie wirusa do komórek gospodarza (neutralizacja). Ponadto wiązanie przeciwciała powoduje opsonizację i jest pierwszym etapem fagocytozy, ostatecznie prowadzącym do apoptozy i martwicy zainfekowanych komórek3. Przeciwciała monoklonalne można sztucznie zmieniać w laboratorium, aby zwalczać pojawiające się warianty SARS-CoV-23. Trzy często badane kombinacje to kasirivimab z imdevimabem, sotrovimabsotrovimab i balanivimab z etesevimabem4-7,11.

Małe cząsteczki na Covid-19 Obecnie opracowano wiele potencjalnych małocząsteczkowych środków terapeutycznych, które mogą hamować zarówno infekcję, jak i replikację SARS-CoV-2, a nawet potencjalnie łagodzić burze cytokin i inne powiązane powikłania. Ponieważ SARS-CoV-2 infekuje komórki, rozmnaża się i rozprzestrzenia, koronawirus polega na dziesiątkach białek wirusa i gospodarza, aby ukończyć swój cykl życiowy. Nowa doustna pigułka paxlovid (Phizer) hamuje główną proteazę wirusową używaną do tworzenia innych białek dla wirusa9 (REF. Doustna pigułka molnupirawir (Merck) wstawia wadliwy blok budulcowy RNA, gdy wirus używa enzymu znanego jako polimeraza do kopiowania swojego genomu. (REF Molnupirawir)8

Rola nowych przeciwciał monoklonalnych SARS-CoV-2 w leczeniu terapii SARS-CoV-2 Istnieje wiele czynników, które najprawdopodobniej doprowadzą do sezonowych szczytów zakażeń i hospitalizacji z powodu zakażeń SARS-CoV-212-14. Po pierwsze, w naszej populacji pozostanie grupa, która dobrowolnie nie zostanie zaszczepiona. Po drugie, wykazano, że wielu pacjentów z obniżoną odpornością ma niewystarczającą odpowiedź przeciwciał na szczepienia i nie zapewnia długoterminowej ochrony15,16. W końcu, w związku z pojawieniem się nowych wariantów wirusów i spodziewanym większym rozprzestrzenianiem się wirusa, zakłada się, że ogniska zakażeń SARS-CoV-2 pozostaną powszechne w nadchodzących latach12-14,17.

W odniesieniu do pacjentów z obniżoną odpornością, nawet przy najskuteczniejszych szczepionkach mRNA SARS-CoV-2, u pacjentów po przeszczepach narządów miąższowych lub np. Fakt, że pacjenci z obniżoną odpornością mają niewystarczającą odpowiedź immunologiczną na szczepienia, podkreśla potrzebę opcji leczenia niezbędnych dla subpopulacji, aby spowolnić lub zatrzymać replikację wirusa SARS-CoV-2. Szczególnie dla tych pacjentów z obniżoną odpornością nowe neutralizujące terapie monoklonalnymi przeciwciałami SARS-CoV-2 mogą stać się prawdziwym przełomem.

Pierwsze wyniki badań III fazy przeciwciał monoklonalnych SARS-CoV-2

Dostępne są już pierwsze wyniki trzech kilku kontrolowanych placebo badań klinicznych fazy III przeciwciał monoklonalnych SARS-CoV-24,5,7,11. Badania zaprojektowano w celu przeanalizowania wpływu tych przeciwciał monoklonalnych podawanych wcześnie po wystąpieniu objawów, aby zapobiec postępowi choroby, hospitalizacji i śmiertelności. Chociaż te trzy badania są obecnie w fazie wstępnej, tDwa inne badania niedawno przedstawiły wcześniej zaplanowaną analizę tymczasową dotyczącą leczenia kasirivimabu z połączeniem imdevimabu4 i samego sotrovimabu5. W tych dwóch badaniach oceniano pojedyncze dożylne podanie przeciwciał monoklonalnych w ciągu 3-7 dni po wystąpieniu objawów i wykazano względną redukcję o 70-85% liczby przyjęć do szpitala i zgonów związanych z Covid-19 w ciągu czterech tygodni4,18.

W związku z powyższymi dowodami holenderskie wytyczne medyczne dotyczące leczenia pacjentów z SARS-CoV-2 zostały zaktualizowane 20 lipca 2021 r. Holenderska Grupa Robocza ds. Polityki Antybiotykowej (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) rozważa obecnie leczenie pacjentów bez wcześniejszej odpowiedzi przeciwciał (co oznacza brak odpowiedzi na szczepienie i brak serokonwersji) oraz z wysokim ryzykiem progresji choroby Covid-19, aby rozpocząć leczenie od neutralizacji przeciwciał monoklonalnych SARS-CoV-2 w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów19. Pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju ciężkiego Covid-19 są definiowani w holenderskich wytycznych w następujący sposób: wiek > 70 lat, nowotwór układu krwiotwórczego w wywiadzie w ciągu ostatnich pięciu lat, ciężka niewydolność nerek/dializa, przeszczep narządu lub szpiku kostnego, pierwotny niedobór odporności , zespół Downa, choroba neurologiczna, w której upośledzona jest wentylacja płuc, wskaźnik masy ciała (BMI) > 40 lub stosowanie leków immunosupresyjnych lub wiek > 60 lat w połączeniu z chorobą układu krążenia, przewlekłą chorobą płuc/nerek lub cukrzycą 1920.

Do połowy grudnia 2021 r. W tej chwili (początek stycznia 2022 r.) kasirivimab w połączeniu z imdevimabem były jedynymi przeciwciałami monoklonalnymi SARS-CoV-2 dostępnymi w Holandii. Od tego czasu ważne jednak, że B.1.1.529 (Omicron) budzący obawy wariant (VOC), który staje się dominującym wariantem w wielu częściach Holandii, . Przewiduje się, że ten wariant, który ma liczne mutacje w białku kolca, ma znacznie zmniejszoną podatność na bamlanivimab plus etesevimab i casirivimab plus imdevimab. Zgodnie z tym istnieje również znaczna ucieczka SARS-CoV-2 Omicron do neutralizacji przeciwciał przez bamlanivimab plus etesevimab. W tej chwili wydaje się, że sSotrovimab jest jedynym przeciwciałem monoklonalnym SARS-CoV-2, które ma mieć silne działanie neutralizujące przeciwko mutantowi Omicron VOC. W związku z tym Holenderska Grupa Robocza ds. Antybiotyków dostosowała zalecenia dotyczące stosowania kasiwirmimabu z imdewimabem w dniu 23 grudnia 2021 r. Oczekuje się, że sotrovimab będzie dostępny w Holandii w pierwszym kwartale 2022 r.

Doustne leki przeciwwirusowe SARS-CoV-2 Małe cząsteczki na Covid-19 Mechanizm działania analogu nukleozydu molnupirawiru i inhibitora proteazy nirmatrelvir/ritonavir paxlovid jest niezależny od mutacji w białku kolca, które mogą wpływać na skuteczność leczenia przeciwciałami monoklonalnymi. Dostępne są już pierwsze wyniki dwóch kontrolowanych placebo badań klinicznych III fazy z doustnymi lekami przeciwwirusowymi molnupirawiru na Covid-1921. są teraz dostępne. (REF molnupirawir, paxlovid).

Oba doustne leki przeciwwirusowe opracowano do przyjmowania w ciągu pierwszych kilku dni zakażenia Covid-19 i zgodnie z doniesieniami zmniejszają ryzyko hospitalizacji i śmierci o około 30% w przypadku molnupirawiru i nawet do 89% w przypadku nirmatrelviru/rytonawiru paxlovid i o 30% dla molnupirawiru.9,21(REF molnupirawir i paxlovid). Należy jednak zauważyć, że wyniki konkurencyjnych badań nirmatrelwiru/rytonawiru nie są jeszcze dostępne. Ponadto związki te przetestowano w populacji nieszczepionej.

Potrzeba niezależnej kohorty holenderskiej do oceny klinicznego zastosowania neutralizujących nowych przeciwciał monoklonalnych swoistych dla SARS-CoV-2 Po wynikach tych pierwszych wyników badań III fazy4,5, te związki neutralizujące monoklonalne przeciwciała SARS-CoV-2 zostały poddane zezwolenie na użycie w nagłych wypadkach i - od końca czerwca 2021 r. - stały się dostępne w Holandii do leczenia pacjentów zakażonych SARS-CoV-2, u których występuje wysokie ryzyko rozwoju ciężkiej choroby. Oczekuje się, że dalsze randomizowane kontrolowane badania badające wpływ przeciwciał SARS-CoV-2 na pacjentów z obniżoną odpornością zostaną uznane za nieetyczne ze względu na wyraźny efekt obserwowany w badaniach III fazy i już ograniczoną istniejącą odpowiedź immunologiczną. Interesujące jest to, że obecnie dostępne są tylko schematy leczenia przeciwciałami dożylnymi, chociaż przejście na inne drogi, w szczególności takie jak podskórne i domięśniowe, doustne i wziewne, jest w toku i prawdopodobnie przyczyni się do ułatwienia i szerszego dostępu do tych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli wykazane zostaną odpowiednie profile bezpieczeństwa z opcjami nie dożylnymi, przyjęcie do kliniki może zostać skrócone lub uniemożliwione. Z punktu widzenia bezpieczeństwa ważne jest, aby zdać sobie sprawę, że opisano wydostawanie się wariantów wirusa SARS-CoV-2 z neutralizacji przez ozdrowieńców22. Ponieważ przeciwciała monoklonalne wymagają podawania we wlewie lub iniekcji w warunkach medycznych, środki doustne, takie jak molnupirawir i nirmatrelwir/rytonawir paxlovid, które pacjent może podawać w domu wkrótce po postawieniu diagnozy, mogą być bardziej praktyczne i przyjazne dla pacjentów niehospitalizowanych9 21. W rezultacie te; uważa się, że takie czynniki byłyby ważnymi nowymi narzędziami w arsenale leczenia Covid-19. Kolejną zaletą tych doustnych leków przeciwwirusowych w porównaniu z przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko białku SARS-CoV-2 jest ich potencjalna skuteczność przeciwko pojawiającym się wariantom SARS-CoV-2. Po wstępnych wynikach badań fazy III (REF paxlovid & molnupiravir) od końca grudnia 2021 r. doustne leki przeciwwirusowe zostały dopuszczone przez FDAn do stosowania w nagłych wypadkach8,9. Oczekuje się, że molnupirawir i paxlovid będą dostępne w Holandii w I kwartale 2022 r. (nirmatrelwir/rytonawir prawdopodobnie w II/III kwartale) lutego i odpowiednio wiosną w Holandii. będzie dostępny w lutym, a paxlovid wiosną w Holandii.

Powyższe podkreśla potrzebę ustanowienia kohorty i biobanku pacjentów leczonych tymi związkami w celu monitorowania długoterminowych wyników w rzeczywistych warunkach.

Teraz należy odpowiedzieć na pilne kluczowe pytania, aby umożliwić najskuteczniejsze wykorzystanie tych nowatorskich i potencjalnie ratujących życie metod leczenia. Które kategorie pacjentów odniosą największe korzyści z tych nowych leków? Jaki jest profil bezpieczeństwa u pacjentów z obniżoną odpornością? Niniejsze badanie ma na celu ustalenie prospektywnej kohorty wszystkich pacjentów leczonych neutralizującymi monoklonalnymi przeciwciałami swoistymi dla SARS-CoV-2 w celu oceny ich rzeczywistych skutków, wpływu na odpowiedź gospodarza i bezpieczeństwa.

3. CELE

Główne cele:

Ocena wpływu na odpowiedź gospodarza i bezpieczeństwo nowego leczenia przeciwciałem monoklonalnym SARS-CoV-22 2: terapie.

• A. Jaka jest kinetyka wiremii SARS-CoV-2 w trakcie i po leczeniu neutralizującymi przeciwciałami monoklonalnymi?
• B. Czy warianty SARS-CoV-2, mutacje szczytowe i układ odpornościowy ustępują podczas leczenia neutralizującymi przeciwciałami monoklonalnymi nowymi terapiami SARS-CoV-2?
• C. Jaka jest kinetyka przeciwciał SARS-CoV-2 i odpowiedzi zapalnej w trakcie i po leczeniu neutralizującymi przeciwciałami monoklonalnymi?

• D. Stworzenie biobanku w celu odpowiedzi na przyszłe pytania dotyczące obecnego stosowania neutralizujących terapii przeciwciałami monoklonalnymi SARS-CoV-2 w porównaniu z nowymi terapiami COVID-19, które są w fazie rozwoju.

  4. PROJEKT STUDIUM

Biobank TURN-COVID będzie prospektywnym badaniem kohortowym zaprojektowanym zgodnie z międzynarodowymi standardami23. Badana populacja będzie się składać ze wszystkich pacjentów leczonych przeciwciałami monoklonalnymi SARS-CoV-2 i drobnocząsteczkowymi na Covid-19.; będą to przede wszystkim pacjenci przyjmowani do placówek opieki dziennej w celu podania pojedynczej dawki dożylnej neutralizujących przeciwciał monoklonalnych SARS-CoV-2, ale mogą również obejmować pacjentów przyjmowanych do szpitala z powodu Covid-19 (patrz badana populacja). Dane kliniczne będą pozyskiwane z całej elektronicznej dokumentacji pacjenta.

Wymazy z jamy ustnej i gardła oraz próbki krwi, jak opisano poniżej, zostaną pobrane w dniu 0, 7, 28 i 90. Dwudniowe odchylenie przed i po wizycie uważa się za dopuszczalne dla dnia 0 i dnia 7. W dniu 28. i 90. za dopuszczalne uważa się odchylenie siedmiodniowe. Próbki będą przechowywane w UMC w Amsterdamie, lokalizacja AMC. Projekt jest dodatkowo zwizualizowany schematycznie na rysunku 1.