TURN-COVID Biobank: O estudo de coorte holandês para a avaliação do uso de anticorpos monoclonais neutralizantes e outros agentes antivirais contra SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO Novas terapias de anticorpos monoclonais específicos para SARS-CoV-2 Desde o início da pandemia mundial até agora, nenhum tratamento anti-SARS-CoV-2 específico eficaz estava disponível1,2. Em junho de 2021, o uso de anticorpos monoclonais SARS-CoV-2 como tratamento precoce para indivíduos infectados com SARS-CoV-2 tornou-se disponível na Holanda após uma autorização de uso emergencial do FDA e da EMA. Os primeiros grandes ensaios clínicos randomizados controlados de fase III mostraram que os anticorpos monoclonais SARS-CoV-2, quando administrados logo após o início dos sintomas, ligam-se à proteína spike SARS-CoV-2 de maneira eficaz e evitam internação hospitalar e morte3-7. Além disso, compostos promissores do SARS-CoV-2, como os antivirais orais molnupiravir8 e nirmatrelvir/ritonavir paxlovid9 receberam recentemente uma autorização de uso emergencial do FDA em pacientes com Covid-19 com alto risco de hospitalização e morte. O comitê de medicamentos humanos da EMA (CHMP) também iniciou uma revisão contínua do medicamento antiviral oral molnupiravir.

Fisiopatologia Anticorpos monoclonais SARS-CoV-2

Os anticorpos monoclonais SARS-CoV-2 reconhecem um único epítopo nas proteínas spike SARS-CoV-2 e são derivados de linfócitos B doados. Os linfócitos B doadores podem ser derivados de pacientes que tiveram Covid-19 ou camundongos humanizados que foram expostos ao SARS-CoV-23,10. Os anticorpos monoclonais SARS-CoV-2 inibem a entrada do vírus nas células hospedeiras (neutralização). Além disso, a ligação do anticorpo resulta em opsonização e é o primeiro passo da fagocitose, resultando eventualmente em apoptose e necrose das células infectadas3. Os anticorpos monoclonais podem ser alterados artificialmente em laboratório para combater variantes emergentes do SARS-CoV-23. Três combinações frequentemente investigadas são casirivimab com imdevimab, sotrovimabsotrovimab ee balanivimab com etesevimab4-7,11.

Atualmente, muitos candidatos a pequenas moléculas terapêuticas foram desenvolvidos para inibir a infecção e a replicação do SARS-CoV-2 e até mesmo potencialmente aliviar as tempestades de citocinas e outras complicações relacionadas. À medida que o SARS-CoV-2 infecta células, se reproduz e se espalha, o coronavírus depende de dezenas de proteínas virais e do hospedeiro para completar seu ciclo de vida. A nova pílula oral paxlovid (Phizer) inibe a principal protease viral usada para criar outras proteínas para o vírus9 (REF. A pílula oral molnupiravir (Merck) insere um bloco de construção de RNA defeituoso quando o vírus usa uma enzima conhecida como polimerase para copiar seu genoma. (REF Molnupiravir)8

O papel dos anticorpos monoclonais SARS-CoV-2new no tratamento de terapias SARS-CoV-2 Existem vários fatores que provavelmente levarão a picos sazonais de infecção e internações hospitalares por infecções SARS-CoV-212-14. Primeiro, haverá um grupo dentro de nossa população que permanecerá voluntariamente não vacinado. Em segundo lugar, foi demonstrado que numerosos pacientes imunocomprometidos têm resposta inadequada de anticorpos às vacinas e não produzem proteção a longo prazo15,16. Por fim, com o surgimento de novas variantes virais emergentes com maior disseminação viral esperada, presume-se que os surtos de infecções por SARS-CoV-2 permanecerão prevalentes nos próximos anos12-14,17.

No que diz respeito a pacientes imunocomprometidos, mesmo com as vacinas de mRNA SARS-CoV-2 mais eficazes apresentam respostas humorais reduzidas ou mesmo ausentes em pacientes com transplantes de órgãos sólidos ou, por exemplo, em pacientes tratados com anti-CD20 para malignidade hematológica15,16. O fato de pacientes imunocomprometidos apresentarem resposta imune inadequada às vacinas ressalta a necessidade de opções de tratamento essenciais para uma subpopulação retardar ou interromper as replicações do vírus SARS-CoV-2. Especialmente para esses pacientes imunocomprometidos, as novas terapias de anticorpos monoclonais neutralizantes SARS-CoV-2 podem se tornar uma verdadeira virada de jogo.

Primeiros resultados dos estudos de fase III Anticorpos monoclonais SARS-CoV-2

Os primeiros resultados de três vários ensaios clínicos randomizados controlados por placebo de fase III de anticorpos monoclonais de SARS-CoV-2 já estão disponíveis4,5,7,11. Os estudos foram desenhados para analisar o efeito desses anticorpos monoclonais quando administrados logo após o início dos sintomas para prevenir a progressão da doença, internação hospitalar e mortalidade. Embora esses três estudos estejam atualmente em pré-impressão, tDois outros estudos apresentaram recentemente a análise interina pré-planejada em relação ao tratamento de casirivimab com a combinação de imdevimab4 e o sotrovimab sozinho5. Esses dois estudos investigaram uma única administração intravenosa de anticorpos monoclonais dentro de 3 a 7 dias após o início dos sintomas e demonstraram uma redução relativa de 70 a 85% nas internações e mortes relacionadas à Covid-19 em quatro semanas4,18.

Devido às evidências acima mencionadas, a diretriz médica holandesa para o tratamento de pacientes com SARS-CoV-2 foi atualizada em 20 de julho de 2021. O Grupo de Trabalho Holandês sobre Política de Antibióticos (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) agora considera tratar pacientes sem resposta prévia de anticorpos (ou seja, sem resposta à vacinação e sem soroconversão) e com alto risco de progressão da doença Covid-19 para iniciar o tratamento com neutralizantes anticorpos monoclonais SARS-CoV-2 dentro de 7 dias após o início dos sintomas19. Os pacientes com alto risco de desenvolver Covid-19 grave são definidos da seguinte forma nas diretrizes holandesas: idade > 70 anos, histórico médico de malignidade hematológica nos últimos cinco anos, insuficiência renal grave/diálise, transplante de órgão ou medula óssea, imunodeficiência primária , Síndrome de Down, doença neurológica em que a ventilação pulmonar está comprometida, índice de massa corporal (IMC) > 40, ou uso de medicação imunossupressora ou idade > 60 anos em combinação com doença cardiovascular, doença pulmonar/renal crônica ou diabetes 1920.

Antes de meados de dezembro de 2021, no momento (início de janeiro de 2022), casirivimab mais imdevimab eram os únicos agentes de anticorpos monoclonais SARS-CoV-2 disponíveis na Holanda. Desde então, de importância no entanto, o B.1.1.529 (Omicron) variante de preocupação (VOC), que está se tornando a variante dominante em muitas partes da Holanda, . Prevê-se que esta variante, que tem numerosas mutações na proteína spike, tenha suscetibilidade acentuadamente reduzida a bamlanivimab mais etesevimab e casirivimab mais imdevimab. Em linha, também há escape considerável de SARS-CoV-2 Omicron para neutralização de anticorpos por bamlanivimab mais etesevimab. Neste momento, o sSotrovimab parece ser o único anticorpo monoclonal SARS-CoV-2 que se prevê ter uma potente atividade de neutralização contra o Omicron mutante VOC. Portanto, o Grupo de Trabalho Holandês sobre Antibióticos ajustou o conselho sobre o uso de casivirmimabe mais imdevimabe em 23 de dezembro de 2021. Espera-se que o sotrovimab esteja disponível na Holanda no primeiro trimestre de 2022.

Antivirais orais SARS-CoV-2 Pequenas moléculas para Covid-19 O mecanismo de ação do análogo de nucleosídeo molnupiravir e do inibidor de protease nirmatrelvir/ritonavir paxlovid are é independente de mutações na proteína spike, que podem afetar a eficácia dos tratamentos com anticorpos monoclonais. Os primeiros resultados de dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo de fase III de antivirais orais molnupiravir para Covid-19 já estão disponíveis21. estão agora disponíveis. (REF molnupiravir, paxlovid).

Ambos os antivirais orais são desenvolvidos para serem tomados nos primeiros dias da infecção por Covid-19 e é relatado que reduzem o risco de hospitalização e morte em aproximadamente 30% para molnupiravir e até 89% para nirmatrelvir/ritonavir paxlovid e 30% para molnupiravir.9,21(REF molnupiravir e paxlovid). Deve-se notar, entretanto, que os resultados dos estudos competitivos de nirmatrelvir/ritonavir ainda não estão disponíveis. Além disso, esses compostos foram testados em uma população não vacinada.

A necessidade de uma coorte holandesa independente para avaliar o uso clínico de novas terapias de anticorpos monoclonais específicos para SARS-CoV-2 neutralizantes autorização de uso de emergência e - desde o final de junho de 2021 - estão disponíveis na Holanda para tratar pacientes infectados por SARS-CoV-2 com alto risco de desenvolver doenças graves. Espera-se que outros ensaios controlados randomizados que investigam o efeito do anticorpo SARS-CoV-2 em pacientes imunocomprometidos sejam considerados antiéticos devido ao claro efeito observado nos ensaios de fase III e à já limitada resposta imune existente. Curiosamente, atualmente existem apenas esquemas de tratamento de anticorpos intravenosos disponíveis, embora a mudança para diferentes vias, principalmente como subcutânea e, intramuscular, oral e inalatória, esteja em andamento e possivelmente contribua para facilitar e ampliar o acesso a esses anticorpos monoclonais. Se perfis de segurança adequados forem mostrados com opções não intravenosas, uma internação clínica pode ser encurtada ou evitada. Do ponto de vista da segurança, é importante perceber que o escape por variantes virais do SARS-CoV-2 foi descrito a partir da neutralização por plasma convalescente22. Como os anticorpos monoclonais requerem administração por meio de infusão ou injeção em ambiente médico, agentes orais como molnupiravir e nirmatrelvir/ritonavir paxlovid, que podem ser administrados pelo paciente em casa logo após o diagnóstico, podem ser mais práticos e amigáveis ​​para pacientes não hospitalizados9 ,21. Como resultado, estes; esses agentes são considerados novas ferramentas importantes no arsenal de tratamento da Covid-19. Outra vantagem desses antivirais orais sobre os anticorpos monoclonais direcionados à proteína spike SARS-CoV-2 é sua eficácia potencial contra variantes emergentes de SARS-CoV-2. Após os resultados iniciais, dos estudos de fase III (REF paxlovid & molnupiravir), os antivirais orais receberam uma autorização de uso emergencial do FDAn desde o final de dezembro de 2021 pelo FDA8,9. Espera-se que o molnupiravir e o paxlovid estejam disponíveis na Holanda no primeiro trimestre de 2022 (nirmatrelvir/ritonavir talvez no segundo/terceiro trimestre) em fevereiro e durante a primavera, respectivamente, na Holanda. estará disponível em fevereiro e paxlovid na primavera na Holanda..

Isso ressalta a necessidade de estabelecer uma coorte e um biobanco de pacientes tratados com esses compostos para monitorar esses resultados de longo prazo em um cenário do mundo real.

Agora, questões-chave urgentes precisam ser abordadas para permitir o uso mais eficaz desses tratamentos inovadores e potencialmente salvadores de vidas. Quais categorias de pacientes se beneficiarão mais com esses novos medicamentos? Qual é o perfil de segurança em pacientes imunocomprometidos? Este estudo visa estabelecer uma coorte prospectiva de todos os pacientes tratados com novas terapias de anticorpos monoclonais específicos para SARS-CoV-2 neutralizantes para avaliar seu efeito no mundo real, efeito na resposta do hospedeiro e segurança.

3. OBJETIVOS

Objetivos primários:

Avaliar o efeito na resposta do hospedeiro e na segurança do novo tratamento com anticorpos monoclonais SARS-CoV-22 2: terapias.

• A. Quais são as cinéticas da carga viral do SARS-CoV-2 durante e após o tratamento com novas terapias de anticorpos monoclonais neutralizantes do SARS-CoV-2?
• B. As variantes de SARS-CoV-2, mutações de pico e imunidade escapam durante o tratamento com novas terapias de anticorpos monoclonais neutralizantes de SARS-CoV-2?
• C. Quais são os anticorpos SARS-CoV-2 e a cinética da resposta inflamatória durante e após o tratamento com novas terapias monoclonais neutralizantes de anticorpos SARS-CoV-2?

• D. Criar um biobanco para abordar questões futuras sobre o uso atual de novas terapias de anticorpos monoclonais SARS-CoV-2 neutralizantes em comparação com novos tratamentos para COVID-19 que estão em desenvolvimento.

  4. PROJETO DO ESTUDO

O biobanco TURN-COVID será um estudo de coorte prospectivo desenhado de acordo com padrões internacionais23. A população do estudo consistirá em todos os pacientes tratados com anticorpos monoclonais SARS-CoV-2 e pequenas moléculas para Covid-19.; isso será principalmente pacientes internados em creches para dose intravenosa única de anticorpos monoclonais SARS-CoV-2 neutralizantes, mas também pode incluir pacientes internados no hospital por Covid-19 (consulte a população do estudo). Os dados clínicos serão obtidos ao longo do dossiê eletrônico do paciente.

Swabs orofaríngeos e amostras de sangue, conforme detalhado abaixo, serão coletados nos dias 0, 7, 28 e 90. Um desvio de dois dias antes e depois da consulta é considerado aceitável para o dia 0 e o dia 7. Para os dias 28 e 90, um desvio de sete dias é considerado aceitável. As amostras serão armazenadas no UMC de Amsterdã, local AMC. O projeto é ainda visualizado esquematicamente na Figura 1.