TURN-COVID Biobank: Den nederlandske kohortstudien for evaluering av bruken av nøytraliserende monoklonale antistoffer og andre antivirale midler mot SARS-CoV-2 (TURN-COVID)

2. INNLEDNING OG RASIONAL Nye SARS-CoV-2-spesifikke monoklonale antistoffterapier Fra begynnelsen av den verdensomspennende pandemien til nå var ingen effektiv spesifikk anti-SARS-CoV-2-behandling tilgjengelig1,2. I juni 2021 ble bruken av SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer som tidlig behandling for SARS-CoV-2-infiserte individer tilgjengelig i Nederland etter en nødbruksgodkjenning fra FDA og EMA. Første store fase III randomiserte kontrollerte kliniske studier har vist at SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer, når de gis tidlig etter symptomdebut, binder SARS-CoV-2 spikeproteinet effektivt og forhindrer sykehusinnleggelse og død3-7. I tillegg fikk lovende SARS-CoV-2-forbindelser, slik som orale antivirale midler molnupiravir8 og nirmatrelvir/ritonavir paxlovid9 nylig, en nødbruksgodkjenning fra FDA hos pasienter med Covid-19 med høy risiko for sykehusinnleggelse og død. EMAs humanmedisinske komité (CHMP) har også startet en rullerende gjennomgang av den orale antivirale medisinen molnupiravir.

Patofysiologi SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer

SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer gjenkjenner en enkelt og unik epitop på SARS-CoV-2 piggproteinene og er avledet fra donor B-lymfocytter. Donor-B-lymfocyttene kan være avledet enten fra pasienter som hadde Covid-19 eller humaniserte mus som ble eksponert for SARS-CoV-23,10. De monoklonale SARS-CoV-2-antistoffene hemmer virusets inntreden i vertscellene (nøytralisering). Videre resulterer antistoffbinding i opsonisering og er det første trinnet i fagocytose, som til slutt resulterer i apoptose og nekrose av de infiserte cellene3. Monoklonale antistoffer kan endres kunstig i laboratoriet for å bekjempe nye varianter av SARS-CoV-23. Tre to ofte undersøkte kombinasjoner er casirivimab med imdevimab, sotrovimabsotrovimab og og balanivimab med etesevimab4-7,11.

Småmolekyler for Covid-19 For tiden er det utviklet mange kandidater for småmolekylære terapier som kan hemme både infeksjon og replikasjon av SARS-CoV-2 og til og med potensielt lindre cytokinstormer og andre relaterte komplikasjoner. Ettersom SARS-CoV-2 infiserer celler, reproduserer seg selv og sprer seg, er koronaviruset avhengig av dusinvis av virale og vertsproteiner for å fullføre livssyklusen. Den nye orale pillen paxlovid (Phizer) hemmer den viktigste virale proteasen som brukes til å lage andre proteiner for viruset9 (REF. Den orale pillen molnupiravir (Merck) setter inn en defekt RNA-byggestein når viruset bruker et enzym kjent som en polymerase for å kopiere genomet. (REF Molnupiravir)8

Rollen til SARS-CoV-2 nye monoklonale antistoffer i behandling av SARS-CoV-2-behandlinger Det er en rekke faktorer som mest sannsynlig vil føre til sesongmessige infeksjonstopper og sykehusinnleggelser for SARS-CoV-2-infeksjoner12-14. For det første vil det forbli en gruppe i vår befolkning som forblir villig uvaksinert. For det andre er det vist at mange immunkompromitterte pasienter har utilstrekkelig antistoffrespons på vaksinasjoner og ikke gir langsiktig beskyttelse15,16. Endelig, med nye fremvoksende virale varianter som oppstår med forventet høyere virusspredning, antas det at utbrudd av SARS-CoV-2-infeksjoner vil forbli utbredt i de kommende årene12-14,17.

Med hensyn til immunkompromitterte pasienter, selv med de mest effektive mRNA-vaksinene viser SARS-CoV-2-vaksiner reduserte eller til og med fraværende humorale responser hos pasienter med solide organtransplantasjoner eller for eksempel hos pasienter behandlet med anti-CD20 for en hematologisk malignitet15,16. Det faktum at immunkompromitterte pasienter har utilstrekkelig immunrespons på vaksinasjoner, understreker behovet for behandlingsalternativer som er avgjørende for at en underpopulasjon skal bremse eller stoppe replikasjonene av SARS-CoV-2-viruset. Spesielt for disse immunkompromitterte pasientene kan de nye nøytraliserende monoklonale SARS-CoV-2-antistoffterapiene bli en ekte game changer.

Første resultater av fase III-studier SARS-CoV-2 monoklonale antistoffer

De første resultatene av tre flere fase III placebokontrollerte randomiserte kontrollerte kliniske studier av monoklonale antistoffer av SARS-CoV-2 er nå tilgjengelig4,5,7,11. Studiene ble designet for å analysere effekten av disse monoklonale antistoffene når de ble gitt tidlig etter symptomdebut for å forhindre sykdomsprogresjon, sykehusinnleggelse og dødelighet. Selv om disse tre studiene for øyeblikket er i pre-print, presenterte to andre studier nylig den forhåndsplanlagte interimsanalysen angående behandling av casirivimab med imdevimab4-kombinasjon og sotrovimab alene5. Disse to studiene undersøkte en enkelt intravenøs administrering av monoklonale antistoffer innen 3-7 dager etter symptomstart og viste en relativ reduksjon på 70-85 % i Covid-19-relatert sykehusinnleggelse og død innen fire uker4,18.

På grunn av ovennevnte bevis ble den nederlandske medisinske retningslinjen for behandling av SARS-CoV-2-pasienter oppdatert 20. juli 2021. Den nederlandske arbeidsgruppen for antibiotikapolitikk (Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid, SWAB) vurderer nå å behandle pasienter uten tidligere antistoffrespons (det vil si ingen vaksinasjonsrespons og ingen serokonversjon) og med høy risiko for sykdomsprogresjon av Covid-19 for å starte behandling med nøytraliserende monoklonale SARS-CoV-2-antistoffer innen 7 dager etter start av symptomer19. Pasienter med høy risiko for å utvikle alvorlig Covid-19 er definert som følger i de nederlandske retningslinjene: alder > 70 år, sykehistorie med hematologisk malignitet de siste fem årene, alvorlig nyresvikt/dialyse, organ- eller benmargstransplantasjon, primær immunsvikt , Downs syndrom, nevrologisk sykdom der lungeventilasjonen er kompromittert, kroppsmasseindeks (BMI) >40, eller bruk av immunsuppressiv medisin eller alder > 60 år i kombinasjon med hjerte- og karsykdommer, kronisk lunge-/nyresykdom eller diabetes 1920.

Før midten av desember 2021, for øyeblikket (tidlig i januar 2022), var casirivimab pluss imdevimab de eneste SARS-CoV-2 monoklonale antistoffmidlene tilgjengelig i Nederland. Siden da er imidlertid B.1.1.529 (Omicron) variant av bekymring (VOC), som er i ferd med å bli den dominerende varianten i mange deler av Nederland, . Denne varianten, som har mange mutasjoner i spikeproteinet, er spådd å ha markant redusert mottakelighet for bamlanivimab pluss etesevimab og casirivimab pluss imdevimab. På linje er det også betydelig rømming av SARS-CoV-2 Omicron til antistoffnøytralisering av bamlanivimab pluss etesevimab. For øyeblikket ser det ut til at sSotrovimab er det eneste monoklonale SARS-CoV-2 antistoffet som forventes å ha kraftig nøytraliseringsaktivitet mot Omicron-mutanten VOC. Derfor justerte den nederlandske arbeidsgruppen for antibiotika rådet om bruken av casivirmimab pluss imdevimab 23. desember 2021. Sotrovimab forventes å bli tilgjengelig i Nederland i 1. kvartal 2022.

Orale SARS-CoV-2 antivirale midler Små molekyler for Covid-19 Virkningsmekanismen til nukleosidanalogen molnupiravir og proteasehemmeren nirmatrelvir/ritonavir paxlovid are er uavhengig av mutasjoner i spikeproteinet, noe som kan påvirke effekten av monoklonale antistoffbehandlinger. De første resultatene av to fase III placebokontrollerte randomiserte kontrollerte kliniske studier av molnupiravir orale antivirale midler mot Covid-19 er nå tilgjengelige21. er nå tilgjengelig. (REF molnupiravir, paxlovid).

Begge orale antivirale midler er utviklet for å tas i løpet av de første dagene av Covid-19-infeksjon og er rapportert å redusere risikoen for sykehusinnleggelse og død med omtrent 30 % for molnupiravir og til og med opptil 89 % for nirmatrelvir/ritonavir paxlovid og 30 % for molnupiravir.9,21(REF molnupiravir og paxlovid). Det skal imidlertid bemerkes at resultater fra konkurrerende studier av nirmatrelvir/ritonavir ennå ikke er tilgjengelige. I tillegg ble disse forbindelsene testet i en ikke-vaksinert populasjon.

Behovet for en uavhengig nederlandsk kohort for å evaluere den kliniske bruken av nøytraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2-spesifikke antistoffterapier Etter resultatene av disse første resultatene av fase III-studier4,5 har disse forbindelsene som nøytraliserer monoklonale SARS-CoV-2-antistoffer blitt gitt en nødbruksgodkjenning og - siden slutten av juni 2021 - har blitt tilgjengelig i Nederland for å behandle SARS-CoV-2-infiserte pasienter som har høy risiko for å utvikle alvorlig sykdom. Ytterligere randomiserte kontrollerte studier som undersøker effekten SARS-CoV-2-antistoff hos immunkompromitterte pasienter forventes å bli ansett som uetiske på grunn av den klare effekten sett i fase III-studiene og den allerede begrensede eksisterende immunresponsen. Av interesse er det foreløpig kun intravenøse antistoffbehandlingsregimer tilgjengelig, selv om overgangen til forskjellige ruter, spesielt som subkutan og intramuskulær, oral og inhalasjon, er i gang og vil muligens bidra til lettere og større tilgang til disse monoklonale antistoffene. Hvis tilstrekkelige sikkerhetsprofiler vises med ikke-intravenøse alternativer, kan en klinisk innleggelse forkortes eller forhindres. Fra et sikkerhetsperspektiv er det viktig å innse at rømming av SARS-CoV-2 virale varianter er beskrevet fra nøytralisering med rekonvalesent plasma22. Fordi monoklonale antistoffer krever administrering ved hjelp av infusjon eller injeksjon i en medisinsk setting, kan orale midler som molnupiravir og nirmatrelvir/ritonavir paxlovid som kan administreres av pasienten hjemme kort tid etter diagnose, være mer praktiske og pasientvennlige for pasienter som ikke er innlagt på sykehus9 ,21. Som et resultat, disse; Slike midler anses å være viktige nye verktøy i Covid-19 behandlingsarmamentarium. En annen fordel med disse orale antivirale midler i forhold til SARS-CoV-2 spike protein-rettet monoklonale antistoffer er deres potensielle effekt mot nye SARS-CoV-2 varianter. Etter de første resultatene, av fase III-studiene (REF paxlovid & molnupiravir), har de orale antivirale legemidlene blitt gitt en FDAn nødbruksgodkjenning siden slutten av desember 2021 av FDA8,9. Molnupiravir og paxlovid forventes å bli tilgjengelig i Nederland i 1. kvartal 2022 (nirmatrelvir/ritonavir kanskje i 2./3. kvartal) henholdsvis februar og i løpet av våren i Nederland. vil være tilgjengelig i februar og paxlovid til våren i Nederland..

Dette Ovennevnte understreker behovet for å etablere en kohort og en biobank av pasienter behandlet med disse forbindelsene for å overvåke disse langsiktige resultatene i en virkelig verden.

Nå må presserende nøkkelspørsmål tas opp for å tillate den mest effektive bruken av disse nye og potensielt livreddende behandlingene. Hvilke pasientkategorier vil ha størst nytte av disse nye legemidlene? Hva er sikkerhetsprofilen hos immunkompromitterte pasienter? Denne studien tar sikte på å etablere en prospektiv kohort av alle pasienter behandlet med nøytraliserende monoklonale nye spesifikke SARS-CoV-2-antistoffterapier for å evaluere dens virkelige verdenseffekt, effekt på vertsrespons og sikkerhet.

3. MÅL

Primære mål:

For å vurdere effekten på vertsresponsen og sikkerheten til ny SARS-CoV-22 2 monoklonalt antistoffbehandling: terapier.

• A. Hva er SARS-CoV-2 viral belastningskinetikk under og etter behandling med nøytraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2 antistoffterapier?
• B. Rømmer SARS-CoV-2-varianter, piggmutasjoner og immunforsvar under behandling med nøytraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2-antistoffterapier?
• C. Hva er SARS-CoV-2-antistoffet og inflammatorisk responskinetikk under og etter behandling med nøytraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2-antistoffterapier?

• D. Å opprette en biobank for å ta opp fremtidige spørsmål angående den nåværende bruken av nøytraliserende monoklonale nye SARS-CoV-2-antistoffterapier sammenlignet med nye COVID-19-behandlinger som er under utvikling.

  4. STUDIEDESIGN

TURN-COVID-biobanken vil være en prospektiv kohortstudie utformet i samsvar med internasjonale standarder23. Studiepopulasjonen vil bestå av alle pasienter behandlet med monoklonale SARS-CoV-2 antistoffer og små molekyler for Covid-19.; dette vil primært være pasienter innlagt i barnehagene for intravenøs enkeltdose av nøytraliserende monoklonale SARS-CoV-2 antistoffer, men kan også omfatte pasienter som er innlagt på sykehus for Covid-19 (se studiepopulasjon). Kliniske data vil innhentes gjennom hele den elektroniske pasientjournalen.

Orofaryngeale vattpinner og blodprøver som beskrevet nedenfor vil bli tatt på dag 0, 7, 28 og 90. Et to dagers avvik før og etter avtalen anses som akseptabelt for dag 0 og dag 7. For dag 28 og dag 90 anses et sju dagers avvik som akseptabelt. Prøver vil bli lagret i Amsterdam UMC, lokasjon AMC. Designet er ytterligere visualisert skjematisk i figur 1.