NAFLD患者におけるコリンの影響

非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) は、有病率が高く、西側諸国で 20% から 44%、アジアで 5% から 38% と推定されていること、および心血管疾患の罹患率および死亡率との相関関係から、ますます注目を集めています。

NAFLD は、過剰なアルコール摂取、素因となる投薬、またはその他の定義された肝障害の病歴のない患者における肝脂肪蓄積の結果です。 NAFLD は、一連の肝障害で構成されています。 このスペクトルの一方の端は単純な脂肪肝であり、もう一方の端は非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) であり、肝細胞の損傷、炎症、および肝硬変につながることもある線維症を特徴としています。 これは、中心性肥満、インスリン抵抗性、高脂血症、高血糖、および高血圧の存在によって定義されるメタボリック シンドロームの肝臓症状と考えられています。

NAFLDの病因における複数の並行ヒットによると、最初のヒットはインスリン抵抗性であり、その結果、肝臓のデノボ脂質生成が増加し、脂肪組織の脂肪分解が損なわれます.これらの状態は、脂肪組織から肝臓への遊離脂肪酸の流出を引き起こします. 肝臓は、酸化ストレスやレプチンなどのアディポカインの調節不全など、一連の影響を受けやすくなります。

また、肥満指数（BMI）が正常な人（人口の 10 ～ 24% が脂肪肝）と肥満の成人の 95% の両方で脂肪肝が発生する可能性があることも観察されています。

コリンは人間の健康に不可欠な栄養素であり、さまざまな生理機能を発揮します。

1. 重要な神経伝達物質であるアセチルコリンを生成するためにアセチル化されます。
2. それは酸化されて、DNA、RNA、およびタンパク質のメチル化依存生合成に関与する普遍的なメチル基供与体である S-アデノシルメチオニンにメチルを渡します。
3. リン酸化されて、細胞およびミトコンドリア膜の主要構成成分であるホスファチジルコリンを合成します。ホスファチジルコリンは、脂質およびグルコース代謝を調節するミトコンドリアの生体エネルギーに関与しています。 さらに、超低密度リポタンパク質 (VLDL) でのトリグリセリド (TG) のパッケージングと輸出、および分泌のための胆汁酸塩の可溶化に関与しています。

コリン欠乏症は、肝臓を主な標的として、動物や人間のさまざまな障害の原因となります。 コリンを欠乏したヒトは、脂肪肝、肝細胞死、または骨格筋損傷を発症することが認識されており、別の臨床研究によってさらに証明され、コリンの少ない完全静脈栄養 (TPN) 溶液を与えられた患者は、TPN 関連の肝疾患を引き起こすことが明らかになりました。 .

ミトコンドリア代謝に対するコリンの特定の影響を示唆する証拠が増えています。 低コリンは、ミトコンドリア膜の組成の変化、ミトコンドリア膜電位の低下、アデノシン三リン酸産生の減少、およびコリン欠乏食を与えられたラットの脂肪酸β酸化の障害をもたらします。 このミトコンドリア機能障害は、活性酸素種 (ROS) 生成の増加、ミトコンドリア膜電位の喪失、細胞アポトーシス、およびラット肝細胞のコリン欠乏によって引き起こされる肝発癌のプロセスにも関連しています。 しかし、コリン、DNA メチル化、および非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) などの代謝性疾患を結び付ける特定のメカニズムは、明らかに説明されていないままです。

肝細胞が利用できる過剰なエネルギー基質は、遊離脂肪酸 (FFA) と ROS の生成の増加を伴う細胞脂肪症を引き起こす可能性があり、その結果、酸化ストレスと不可分の関係にあるミトコンドリア機能不全につながります。 これは、不均衡な栄養不足下での食事誘発性NAFLDまたはTPN関連肝疾患の発症の基本であり、肝臓の脂肪性肝炎、線維症、および肝硬変につながる可能性があります.

これらのメカニズムを考慮すると、コリンの補給がNAFLD患者に潜在的な利益をもたらすかどうかを研究することは興味深い. コリンは、リポタンパク質の酸化、炎症性メディエーターおよび活性酸素種の生成を減少させ、脂質とグルコースの恒常性を維持し、ミトコンドリア膜の修復を助けることが示されています.

NAFLD 患者は、脂質過酸化のマーカーである肝シトクロム P450-2E1 およびチオバルビツール酸反応物質のレベルの増加を示します。 酸化ストレスは、動物およびヒトの研究で、NAFLD から NASH への進行の原因となる重要な要因であることが実証されています。 そういう意味では重要なセカンドヒットと言えるかもしれません。

脂肪肝の酸化ストレスは、脂肪酸が過剰に酸化されて活性酸素種の放出が増加するために発生します。 別の研究では、TBARS で表される総脂質過酸化生成物が、慢性ウイルス性肝炎または健康な対照の患者と比較して、NAFLD 患者で有意に高かったことが示されました。

これは、脂質過酸化の生成物の高い血漿濃度の発生がNAFLD患者に特有の現象であり、炎症の副産物であるだけではないことを示唆しています。

重要な調節エネルギー ホルモンであるレプチンは、脂肪細胞から放出され、脂肪肝の発症に関与している可能性があります。 NAFLD患者では、高レベルの血清レプチンが報告されています。

NAFLD におけるレプチンの根底にあるメカニズムは完全には理解されていませんが、NAFLD 患者の肝臓における脂肪沈着、線維形成、および炎症に影響を与えることが示唆されています。

NAFLD では、レプチンを含むアディポカインの調節不全が、インスリン シグナル伝達の低下、肝臓の脂肪酸濃度の上昇を通じてインスリン抵抗性を媒介し、脂肪症を促進します。高インスリン血症に加えて、インスリン抵抗性の特徴は、レプチン遺伝子に対する刺激効果です。レプチンが放出されるという悪循環に陥ります。