Impact de la choline chez les patients atteints de NAFLD

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) fait l'objet d'une attention croissante compte tenu de sa prévalence élevée, estimée entre 20% et 44% dans les pays occidentaux et de 5% à 38% en Asie ainsi que de sa corrélation avec la morbi-mortalité cardiovasculaire.

La NAFLD est le résultat d'une accumulation de graisse hépatique chez des patients sans antécédents de consommation excessive d'alcool, de médicaments prédisposants ou d'autres troubles hépatiques définis. La NAFLD comprend un éventail de troubles hépatiques. À une extrémité de ce spectre, se trouve la stéatose hépatique simple et l'autre extrémité est la stéatohépatite non alcoolique (NASH) qui se caractérise par une lésion hépatocellulaire, une inflammation et une fibrose conduisant parfois à la cirrhose. Il est considéré comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique, qui se définit par la présence d'une obésité centrale, d'une résistance à l'insuline, d'une hyperlipidémie, d'une hyperglycémie et d'une hypertension.

Selon les multiples coups parallèles dans la pathogenèse de la NAFLD, le premier coup est la résistance à l'insuline, qui entraîne une augmentation de la lipogenèse hépatique de novo et une altération de la lipolyse du tissu adipeux. Ces conditions provoquent un efflux d'acides gras libres du tissu adipeux vers le foie. Le foie devient vulnérable à une série de coups, y compris le stress oxydatif et la dérégulation des adipokines telles que la leptine.

Il a également été observé que la stéatose hépatique peut survenir à la fois chez les personnes ayant un indice de masse corporelle (IMC) normal (10 à 24 % de la population a une stéatose hépatique) et chez 95 % des adultes obèses.

La choline est un nutriment essentiel pour la santé humaine, qui exerce diverses fonctions physiologiques :

1. Il est acétylé pour générer de l'acétylcholine, le neurotransmetteur important ;
2. Il est oxydé pour transmettre le méthyle à la S-adénosylméthionine, un donneur universel de groupe méthyle, qui participe à la biosynthèse dépendante de la méthylation de l'ADN, de l'ARN et des protéines;
3. Il est phosphorylé pour synthétiser la phosphatidylcholine, un constituant majeur des membranes cellulaires et mitochondriales, qui est impliqué dans la bioénergétique mitochondriale régulant le métabolisme des lipides et du glucose. De plus, il participe au conditionnement et à l'exportation des triglycérides (TG) dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), ainsi qu'à la solubilisation des sels biliaires pour la sécrétion.

La carence en choline contribue à divers troubles chez les animaux et les humains, le foie étant sa principale cible. Les humains privés de choline ont été perçus comme développant une stéatose hépatique, la mort des cellules hépatiques ou des lésions musculaires squelettiques, qui ont été prouvées par une autre étude clinique révélant que les patients nourris avec des solutions de nutrition parentérale totale (TPN) à faible teneur en choline entraînaient une maladie hépatique associée à la TPN. .

De plus en plus de preuves suggèrent certains effets de la choline sur le métabolisme mitochondrial. Une faible teneur en choline entraîne une modification de la composition des membranes mitochondriales, une réduction du potentiel de la membrane mitochondriale, une diminution de la production d'adénosine triphosphate et une perturbation de la β-oxydation des acides gras chez les rats nourris avec un régime déficient en choline. Ce dysfonctionnement mitochondrial a également été lié au processus d'augmentation de la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), à la perte du potentiel de membrane mitochondriale, à l'apoptose cellulaire et à l'hépatocarcinogenèse causée par une carence en choline dans les hépatocytes de rat. Cependant, les mécanismes spécifiques reliant la choline, la méthylation de l'ADN et les maladies métaboliques, telles que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), restent évidemment à décrire.

Des substrats énergétiques excessifs disponibles pour les hépatocytes peuvent potentiellement entraîner une stéatose cellulaire avec la génération croissante d'acides gras libres (FFA) et de ROS, qui, à leur tour, conduiront à un dysfonctionnement mitochondrial indissociablement lié au stress oxydatif. Ceci est fondamental pour le développement d'une maladie hépatique associée à la NAFLD ou à la TPN induite par l'alimentation en cas de détresse nutritionnelle déséquilibrée et peut potentiellement conduire à une stéatohépatite, une fibrose et une cirrhose dans le foie.

Compte tenu de ces mécanismes, il est donc intéressant d'étudier si la supplémentation en choline pourrait avoir un bénéfice potentiel chez les patients NAFLD. Il a été démontré que la choline diminue l'oxydation des lipoprotéines, la génération de médiateurs inflammatoires et d'espèces réactives de l'oxygène, maintient l'homéostasie des lipides et du glucose et aide à la réparation de la membrane mitochondriale.

Les patients atteints de NAFLD présentent des niveaux accrus de réactifs du cytochrome hépatique P450-2E1 et de l'acide thiobarbiturique, qui sont des marqueurs de la peroxydation lipidique. Le stress oxydatif a été démontré dans des études animales et humaines comme étant un facteur important, responsable de la progression de la NAFLD vers la NASH. À cet égard, il peut être considéré comme un deuxième succès important.

Le stress oxydatif dans le foie gras survient en raison d'une oxydation excessive des acides gras entraînant une augmentation de la libération d'espèces réactives de l'oxygène. Une autre étude a démontré que les produits totaux de peroxydation lipidique tels que représentés par les TBARS étaient significativement plus élevés chez les patients atteints de NAFLD par rapport aux patients atteints d'hépatite virale chronique ou de témoins sains.

Cela suggère que l'apparition d'une concentration plasmatique élevée de produits de peroxydation lipidique est un phénomène unique chez les patients atteints de NAFLD et pas seulement un sous-produit de toute inflammation, car le TBARS était plus faible chez les patients atteints d'hépatite virale chronique qui présentaient un degré élevé de nécroinflammation.

La leptine, une importante hormone régulatrice de l'énergie, est libérée par les adipocytes et peut jouer un rôle dans le développement de la stéatose hépatique. Des taux élevés de leptine sérique ont été rapportés chez des patients atteints de NAFLD.

Bien que les mécanismes sous-jacents de la leptine dans la NAFLD ne soient pas complètement compris, il a été suggéré qu'elle affecte le dépôt de graisse, la fibrogenèse et l'inflammation dans le foie des patients atteints de NAFLD.

Dans la NAFLD, la dérégulation des adipokines, y compris la leptine, médie la résistance à l'insuline en réduisant la signalisation de l'insuline, en augmentant les concentrations d'acides gras dans le foie et en favorisant la stéatose. En plus de l'hyperinsulinémie, une caractéristique de la résistance à l'insuline est l'effet stimulant sur le gène de la leptine, qui provoque la libération de leptine dans un cercle vicieux.