Einfluss von Cholin bei Patienten mit NAFLD

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) hat angesichts ihrer hohen Prävalenz, die in westlichen Ländern auf 20 % bis 44 % und in Asien auf 5 % bis 38 % geschätzt wird, sowie ihrer Korrelation mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität zunehmende Aufmerksamkeit auf sich gezogen.

NAFLD ist das Ergebnis einer hepatischen Fettansammlung bei Patienten ohne eine Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum, prädisponierenden Medikamenten oder anderen definierten Lebererkrankungen. NAFLD umfasst ein Spektrum von Lebererkrankungen. An einem Ende dieses Spektrums befindet sich die einfache hepatische Steatose und am anderen Ende die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), die durch hepatozelluläre Schädigung, Entzündung und Fibrose gekennzeichnet ist, die manchmal zu Zirrhose führt. Es wird als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen, das durch das Vorhandensein von zentraler Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Hyperglykämie und Bluthochdruck definiert ist.

Gemäß den multiplen parallelen Treffern in der NAFLD-Pathogenese ist der erste Treffer eine Insulinresistenz, die zu einer erhöhten hepatischen De-novo-Lipogenese und einer beeinträchtigten Lipolyse des Fettgewebes führt. Diese Zustände verursachen einen Ausfluss freier Fettsäuren aus dem Fettgewebe in die Leber. Die Leber wird anfällig für eine Reihe von Angriffen, einschließlich oxidativem Stress und Dysregulation von Adipokinen wie Leptin.

Es wurde auch beobachtet, dass eine Fettleber sowohl bei Menschen mit einem normalen Body-Mass-Index (BMI) (10-24 % der Bevölkerung haben eine Fettleber) als auch bei 95 % der Erwachsenen mit Adipositas auftreten kann.

Cholin ist ein essentieller Nährstoff für die menschliche Gesundheit, der verschiedene physiologische Funktionen ausübt:

1. Es wird acetyliert, um Acetylcholin, den wichtigen Neurotransmitter, zu erzeugen;
2. Es wird oxidiert, um Methyl an S-Adenosylmethionin zu übergeben, einen universellen Methylgruppendonor, der an der methylierungsabhängigen Biosynthese von DNA, RNA und Protein beteiligt ist;
3. Es wird phosphoryliert, um Phosphatidylcholin zu synthetisieren, einen Hauptbestandteil von Zell- und Mitochondrienmembranen, der an der mitochondrialen Bioenergetik beteiligt ist, die den Lipid- und Glukosestoffwechsel reguliert. Darüber hinaus ist es an der Verpackung und dem Export von Triglycerid (TG) in Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie an der Solubilisierung von Gallensalzen zur Sekretion beteiligt.

Cholinmangel trägt zu verschiedenen Erkrankungen bei Tieren und Menschen bei, wobei die Leber das Hauptziel ist. Es wurde festgestellt, dass Menschen, denen Cholin entzogen wurde, eine Fettleber, Leberzelltod oder Skelettmuskelschäden entwickeln, was durch eine andere klinische Studie weiter belegt wurde, die enthüllte, dass Patienten, die mit cholinarmen Lösungen zur vollständigen parenteralen Ernährung (TPN) ernährt wurden, zu einer TPN-assoziierten Lebererkrankung führten .

Zunehmende Beweise deuten auf bestimmte Wirkungen von Cholin auf den mitochondrialen Stoffwechsel hin. Niedriges Cholin führt zu einer veränderten Zusammensetzung der mitochondrialen Membranen, einem verringerten mitochondrialen Membranpotential, einer verringerten Adenosintriphosphat-Produktion und einer Störung der β-Oxidation von Fettsäuren bei Ratten, die mit einer cholinarmen Diät gefüttert wurden. Diese mitochondriale Dysfunktion wurde auch mit dem Prozess der Zunahme der Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), dem Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, der zellulären Apoptose und der Hepatokarzinogenese in Verbindung gebracht, die durch Cholinmangel in Rattenhepatozyten verursacht werden. Die spezifischen Mechanismen, die Cholin, DNA-Methylierung und Stoffwechselerkrankungen wie die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) verbinden, müssen jedoch noch eindeutig beschrieben werden.

Überschüssige Energiesubstrate, die den Hepatozyten zur Verfügung stehen, können möglicherweise zu einer zellulären Steatose mit zunehmender Bildung von freien Fettsäuren (FFA) und ROS führen, was wiederum zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt, die untrennbar mit oxidativem Stress verbunden ist. Dies ist grundlegend für die Entwicklung einer ernährungsbedingten NAFLD- oder TPN-assoziierten Lebererkrankung bei unausgewogener Nährstoffbelastung und kann möglicherweise zu Steatohepatitis, Fibrose und Leberzirrhose führen.

In Anbetracht dieser Mechanismen ist es daher interessant zu untersuchen, ob eine Cholin-Supplementierung einen potenziellen Nutzen für NAFLD-Patienten haben könnte. Es wurde gezeigt, dass Cholin die Lipoproteinoxidation, die Bildung von Entzündungsmediatoren und reaktiven Sauerstoffspezies verringert, die Lipid- und Glukosehomöostase aufrechterhält und bei der Reparatur der Mitochondrienmembran hilft.

Patienten mit NAFLD weisen erhöhte Spiegel von hepatischem Cytochrom P450-2E1 und Thiobarbitursäure-Reaktanten auf, die Marker für Lipidperoxidation sind. Oxidativer Stress hat sich in Tier- und Humanstudien als ein signifikanter Faktor erwiesen, der für das Fortschreiten von NAFLD zu NASH verantwortlich ist. Insofern kann es als wichtiger Zweitschlag angesehen werden.

Oxidativer Stress in der Fettleber entsteht durch übermäßige Fettsäureoxidation, die zu einer erhöhten Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies führt. Eine weitere Studie zeigte, dass die durch TBARS repräsentierten Gesamtlipidperoxidationsprodukte bei Patienten mit NAFLD im Vergleich zu Patienten mit entweder chronischer Virushepatitis oder gesunden Kontrollpersonen signifikant höher waren.

Dies deutet darauf hin, dass das Auftreten hoher Plasmakonzentrationen von Lipidperoxidationsprodukten ein einzigartiges Phänomen bei Patienten mit NAFLD und nicht nur ein Nebenprodukt einer Entzündung ist, da TBARS bei Patienten mit chronischer Virushepatitis, die einen hohen Grad an Nekroentzündung aufwiesen, niedriger war.

Leptin, ein wichtiges regulatorisches Energiehormon, wird von Adipozyten freigesetzt und kann eine Rolle bei der Entwicklung von Leberverfettung spielen. Bei Patienten mit NAFLD wurde über hohe Leptinspiegel im Serum berichtet.

Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen von Leptin bei NAFLD unvollständig verstanden sind, wurde vermutet, dass es die Fettablagerung, Fibrogenese und Entzündung in der Leber von Patienten mit NAFLD beeinflusst.

Bei NAFLD vermittelt die Dysregulation von Adipokinen, einschließlich Leptin, Insulinresistenz durch reduzierte Insulinsignalisierung, erhöhte Fettsäurekonzentrationen in der Leber und fördert Steatose. Neben Hyperinsulinämie ist ein Merkmal der Insulinresistenz die stimulierende Wirkung auf das Leptin-Gen, was die Freisetzung von Leptin in einem Teufelskreis verursacht.