Wpływ choliny na pacjentów z NAFLD

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) przyciąga coraz większą uwagę, biorąc pod uwagę jej wysoką częstość występowania, szacowaną na 20% do 44% w krajach zachodnich i 5% do 38% w Azji, a także jej korelację z chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych.

NAFLD jest wynikiem gromadzenia się tłuszczu w wątrobie u pacjentów bez wywiadu nadmiernego spożycia alkoholu, leków predysponujących lub innych określonych zaburzeń wątroby. NAFLD obejmuje spektrum zaburzeń wątroby. Na jednym końcu tego spektrum znajduje się proste stłuszczenie wątroby, a na drugim końcu niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), które charakteryzuje się uszkodzeniem komórek wątrobowych, stanem zapalnym i zwłóknieniem, czasami prowadzącym do marskości wątroby. Uważa się, że jest to wątrobowa manifestacja zespołu metabolicznego, który charakteryzuje się występowaniem otyłości brzusznej, insulinooporności, hiperlipidemii, hiperglikemii i nadciśnienia tętniczego.

Zgodnie z wieloma równoległymi uderzeniami w patogenezie NAFLD, pierwszym uderzeniem jest insulinooporność, która skutkuje zwiększoną wątrobową lipogenezą de novo i upośledzoną lipolizą tkanki tłuszczowej. Stany te powodują wypływ wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej do wątroby. Wątroba staje się podatna na serię uderzeń, w tym stres oksydacyjny i rozregulowanie adipokin, takich jak leptyna.

Zaobserwowano również, że stłuszczenie wątroby może wystąpić zarówno u osób z prawidłowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) (10-24% populacji ma stłuszczoną wątrobę), jak iu 95% dorosłych z otyłością.

Cholina jest niezbędnym składnikiem odżywczym dla zdrowia człowieka, który pełni różne funkcje fizjologiczne:

1. Jest acetylowany w celu wytworzenia acetylocholiny, ważnego neuroprzekaźnika;
2. Jest utleniany, aby przekazać metyl do S-adenozylometioniny, uniwersalnego donora grupy metylowej, który bierze udział w zależnej od metylacji biosyntezie DNA, RNA i białka;
3. Jest fosforylowana w celu syntezy fosfatydylocholiny, głównego składnika błon komórkowych i mitochondriów, która bierze udział w bioenergetyce mitochondriów regulujących metabolizm lipidów i glukozy. Ponadto bierze udział w konfekcjonowaniu i eksporcie triglicerydów (TG) w lipoproteinach o bardzo małej gęstości (VLDL), a także rozpuszczaniu soli kwasów żółciowych do sekrecji.

Niedobór choliny przyczynia się do różnych zaburzeń u zwierząt i ludzi, których głównym celem jest wątroba. Uważa się, że u ludzi pozbawionych choliny rozwija się stłuszczenie wątroby, śmierć komórek wątroby lub uszkodzenie mięśni szkieletowych, co zostało dodatkowo udowodnione w innym badaniu klinicznym ujawniającym, że pacjenci karmieni roztworami całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN) o niskiej zawartości choliny spowodowali chorobę wątroby związaną z TPN .

Coraz więcej dowodów sugeruje pewien wpływ choliny na metabolizm mitochondrialny. Niski poziom choliny skutkuje zmienionym składem błon mitochondrialnych, zmniejszonym potencjałem błony mitochondrialnej, zmniejszoną produkcją trójfosforanu adenozyny i zaburzeniem β-oksydacji kwasów tłuszczowych u szczurów karmionych dietą z niedoborem choliny. Ta dysfunkcja mitochondriów została również powiązana z procesem wzrostu wytwarzania reaktywnych form tlenu (ROS), utratą potencjału błony mitochondrialnej, apoptozą komórkową i karcynogenezą spowodowaną niedoborem choliny w hepatocytach szczura. Jednak specyficzne mechanizmy łączące cholinę, metylację DNA i choroby metaboliczne, takie jak niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), pozostają ewidentnie opisane.

Nadmiar substratów energetycznych dostępnych dla hepatocytów może potencjalnie skutkować stłuszczeniem komórkowym z rosnącą generacją wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) i ROS, co z kolei doprowadzi do dysfunkcji mitochondriów nierozerwalnie związanej ze stresem oksydacyjnym. Ma to fundamentalne znaczenie dla rozwoju wywołanej dietą choroby wątroby związanej z NAFLD lub TPN w warunkach niezbilansowanych składników odżywczych i może potencjalnie prowadzić do stłuszczeniowego zapalenia wątroby, zwłóknienia i marskości wątroby.

Biorąc pod uwagę te mechanizmy, interesujące jest zbadanie, czy suplementacja choliny może przynieść potencjalne korzyści u pacjentów z NAFLD. Wykazano, że cholina zmniejsza utlenianie lipoprotein, wytwarzanie mediatorów stanu zapalnego i reaktywnych form tlenu, utrzymuje homeostazę lipidów i glukozy oraz pomaga w naprawie błony mitochondrialnej.

Pacjenci z NAFLD wykazują podwyższone poziomy wątrobowego cytochromu P450-2E1 i reagentów kwasu tiobarbiturowego, które są markerami peroksydacji lipidów. W badaniach na zwierzętach i ludziach wykazano, że stres oksydacyjny jest istotnym czynnikiem odpowiedzialnym za powodowanie progresji NAFLD do NASH. Pod tym względem można to uznać za ważne drugie trafienie.

Stres oksydacyjny w stłuszczonej wątrobie powstaje w wyniku nadmiernego utleniania kwasów tłuszczowych skutkującego zwiększonym uwalnianiem reaktywnych form tlenu. Inne badanie wykazało, że całkowite produkty peroksydacji lipidów reprezentowane przez TBARS były znacznie wyższe wśród pacjentów z NAFLD w porównaniu z pacjentami z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby lub zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

Sugeruje to, że występowanie w osoczu wysokich stężeń produktów peroksydacji lipidów jest zjawiskiem unikalnym u pacjentów z NAFLD, a nie tylko produktem ubocznym jakiegokolwiek stanu zapalnego, ponieważ TBARS był niższy u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby, u których występował wysoki stopień martwiczego zapalenia.

Leptyna, ważny regulatorowy hormon energetyczny, jest uwalniana z adipocytów i może odgrywać rolę w rozwoju stłuszczenia wątroby. U pacjentów z NAFLD zgłaszano wysoki poziom leptyny w surowicy.

Chociaż mechanizmy leżące u podstaw leptyny w NAFLD nie są do końca poznane, sugeruje się, że wpływa ona na odkładanie się tłuszczu, fibrogenezę i stan zapalny w wątrobie pacjentów z NAFLD.

W NAFLD dysregulacja adipokin, w tym leptyny, pośredniczy w insulinooporności poprzez zmniejszoną sygnalizację insulinową, zwiększone stężenie kwasów tłuszczowych w wątrobie i sprzyja stłuszczeniu. Oprócz hiperinsulinemii cechą insulinooporności jest stymulujący wpływ na gen leptyny, co powoduje uwalnianie leptyny w błędnym kole.