Impact van choline bij patiënten met NAFLD

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) heeft steeds meer aandacht gekregen vanwege de hoge prevalentie, geschat op 20% tot 44% in westerse landen en 5% tot 38% in Azië, evenals de correlatie met cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

NAFLD is het resultaat van vetophoping in de lever bij patiënten zonder een voorgeschiedenis van overmatig alcoholgebruik, predisponerende medicijnen of andere gedefinieerde leveraandoeningen. NAFLD omvat een spectrum van leveraandoeningen. Aan het ene uiteinde van dit spectrum bevindt zich eenvoudige hepatische steatose en het andere uiteinde is niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), die wordt gekenmerkt door hepatocellulair letsel, ontsteking en fibrose die soms leiden tot cirrose. Het wordt beschouwd als de hepatische manifestatie van het metabool syndroom, dat wordt bepaald door de aanwezigheid van centrale obesitas, insulineresistentie, hyperlipidemie, hyperglycemie en hypertensie.

Volgens de meerdere parallelle treffers in NAFLD-pathogenese, is de eerste treffer insulineresistentie, wat resulteert in verhoogde de novo lipogenese in de lever en verminderde lipolyse van vetweefsel. Deze aandoeningen veroorzaken een uitstroom van vrije vetzuren van het vetweefsel naar de lever. De lever wordt kwetsbaar voor een reeks hits, waaronder oxidatieve stress en ontregeling van adipokines zoals leptine.

Er is ook waargenomen dat leververvetting zowel kan voorkomen bij mensen met een normale body mass index (BMI) (10-24% van de bevolking heeft leververvetting) als bij 95% van de volwassenen met obesitas.

Choline is een essentiële voedingsstof voor de menselijke gezondheid, die verschillende fysiologische functies uitoefent:

1. Het wordt geacetyleerd om acetylcholine te genereren, de belangrijke neurotransmitter;
2. Het wordt geoxideerd om methyl door te geven aan S-adenosylmethionine, een universele methylgroepdonor, die deelneemt aan de methylatie-afhankelijke biosynthese van DNA, RNA en eiwit;
3. Het wordt gefosforyleerd om fosfatidylcholine te synthetiseren, een belangrijk bestanddeel van cel- en mitochondriale membranen, dat betrokken is bij de mitochondriale bio-energetica die het lipiden- en glucosemetabolisme reguleren. Daarnaast neemt het deel aan de verpakking en export van triglyceride (TG) in lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL), evenals aan het oplossen van galzouten voor uitscheiding.

Cholinedeficiëntie draagt ​​bij aan verschillende aandoeningen bij dieren en mensen, met als belangrijkste doelwit de lever. Van mensen die geen choline kregen, is waargenomen dat ze leververvetting, leverceldood of skeletspierbeschadiging ontwikkelen, wat verder werd bewezen door een ander klinisch onderzoek waaruit bleek dat patiënten die werden gevoed met totale parenterale voeding (TPN) -oplossingen met een laag cholinegehalte, resulteerden in TPN-geassocieerde leverziekte .

Groeiend bewijs suggereert bepaalde effecten van choline op het mitochondriaal metabolisme. Lage choline resulteert in de veranderde samenstelling van mitochondriale membranen, verminderd mitochondriaal membraanpotentieel, verminderde productie van adenosinetrifosfaat en verstoring van vetzuur-β-oxidatie bij ratten die een choline-deficiënt dieet kregen. Deze mitochondriale disfunctie is ook in verband gebracht met het proces van de toename van het genereren van reactieve zuurstofspecies (ROS), het verlies van mitochondriaal membraanpotentieel, cellulaire apoptose en hepatocarcinogenese veroorzaakt door cholinedeficiëntie in hepatocyten van ratten. De specifieke mechanismen die choline, DNA-methylatie en metabole ziekten, zoals niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), met elkaar verbinden, moeten echter nog duidelijk worden beschreven.

Overmatige energiesubstraten die beschikbaar zijn voor de hepatocyten kunnen mogelijk leiden tot cellulaire steatose met de toenemende vorming van vrije vetzuren (FFA) en ROS, wat op zijn beurt zal leiden tot mitochondriale disfunctie die onlosmakelijk verbonden is met oxidatieve stress. Dit is van fundamenteel belang voor de ontwikkeling van door voeding geïnduceerde NAFLD- of TPN-geassocieerde leverziekte onder onevenwichtige voedingsstoffen en kan mogelijk leiden tot steatohepatitis, fibrose en cirrose in de lever.

Gezien deze mechanismen is het daarom interessant om te onderzoeken of suppletie van choline een potentieel voordeel zou kunnen hebben bij NAFLD-patiënten. Van choline is aangetoond dat het de oxidatie van lipoproteïnen, het genereren van ontstekingsmediatoren en reactieve zuurstofsoorten vermindert, de homeostase van lipiden en glucose in stand houdt en helpt bij het herstel van het mitochondriale membraan.

Patiënten met NAFLD vertonen verhoogde niveaus van hepatisch cytochroom P450-2E1 en thiobarbituurzuurreactanten, die markers zijn van lipideperoxidatie. In dier- en mensstudies is aangetoond dat oxidatieve stress een belangrijke factor is die verantwoordelijk is voor de progressie van NAFLD naar NASH. Wat dat betreft mag het gezien worden als een belangrijke tweede treffer.

Oxidatieve stress in leververvetting ontstaat door overmatige vetzuuroxidatie, wat resulteert in een verhoogde afgifte van reactieve zuurstofsoorten. Een andere studie toonde aan dat de totale lipideperoxidatieproducten, zoals weergegeven door TBARS, significant hoger waren bij patiënten met NAFLD in vergelijking met patiënten met chronische virale hepatitis of gezonde controles.

Dit suggereert dat het optreden van hoge plasmaconcentraties van producten van lipideperoxidatie een uniek fenomeen is bij patiënten met NAFLD en niet alleen een bijproduct van een ontsteking, omdat TBARS lager was bij patiënten met chronische virale hepatitis die een hoge mate van necro-ontsteking hadden.

Leptine, een belangrijk regulerend energiehormoon, komt vrij uit adipocyten en kan een rol spelen bij de ontwikkeling van leversteatose. Hoge niveaus van serumleptine zijn gemeld bij patiënten met NAFLD.

Hoewel de onderliggende mechanismen van leptine bij NAFLD onvolledig worden begrepen, is gesuggereerd dat het de vetafzetting, fibrogenese en ontsteking in de lever van patiënten met NAFLD beïnvloedt.

Bij NAFLD bemiddelt de ontregeling van adipokines, waaronder leptine, insulineresistentie door verminderde insulinesignalering, verhoogde vetzuurconcentraties in de lever en bevordering van steatose. Naast hyperinsulinemie is een kenmerk van insulineresistentie het stimulerende effect op het leptine-gen, waardoor leptine vrijkomt in een vicieuze cirkel.