Vliv cholinu u pacientů s NAFLD

Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) přitahuje stále větší pozornost vzhledem ke své vysoké prevalenci, která se odhaduje na 20 % až 44 % v západních zemích a 5 % až 38 % v Asii, stejně jako její korelace s kardiovaskulární morbiditou a mortalitou.

NAFLD je výsledkem akumulace tuku v játrech u pacientů bez anamnézy nadměrné konzumace alkoholu, predisponujících léků nebo jiných definovaných poruch jater. NAFLD zahrnuje spektrum poruch jater. Na jednom konci tohoto spektra je jednoduchá steatóza jater a na druhém konci je nealkoholická steatohepatitida (NASH), která je charakterizována hepatocelulárním poškozením, zánětem a fibrózou někdy vedoucí k cirhóze. Je považován za jaterní projev metabolického syndromu, který je definován přítomností centrální obezity, inzulinové rezistence, hyperlipidémie, hyperglykémie a hypertenze.

Podle několika paralelních zásahů v patogenezi NAFLD je prvním zásahem inzulínová rezistence, která má za následek zvýšenou jaterní de novo lipogenezi a zhoršenou lipolýzu tukové tkáně. Tyto stavy způsobují odtok volných mastných kyselin z tukové tkáně do jater. Játra se stávají zranitelnými vůči řadě zásahů, včetně oxidačního stresu a dysregulace adipokinů, jako je leptin.

Bylo také pozorováno, že ztučnění jater se může objevit jak u lidí s normálním indexem tělesné hmotnosti (BMI) (10-24 % populace má ztučnělá játra), tak u 95 % dospělých s obezitou.

Cholin je základní živina pro lidské zdraví, která vykonává různé fyziologické funkce:

1. Je acetylován za vzniku acetylcholinu, důležitého neurotransmiteru;
2. Oxiduje se, aby přešel na methyl na S-adenosylmethionin, univerzální donor methylové skupiny, který se účastní biosyntézy DNA, RNA a proteinu závislé na metylaci;
3. Je fosforylován za účelem syntézy fosfatidylcholinu, hlavní složky buněčných a mitochondriálních membrán, který se účastní mitochondriální bioenergetiky regulující metabolismus lipidů a glukózy. Kromě toho se podílí na balení a exportu triglyceridů (TG) v lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a také na solubilizaci žlučových solí pro sekreci.

Nedostatek cholinu přispívá k různým poruchám u zvířat a lidí, přičemž hlavním cílem jsou játra. U lidí zbavených cholinu bylo zjištěno, že dochází ke ztučnění jater, smrti jaterních buněk nebo poškození kosterního svalstva, což bylo dále prokázáno jinou klinickou studií, která odhalila, že pacienti krmení roztoky totální parenterální výživy (TPN) s nízkým obsahem cholinu vedli k onemocnění jater souvisejícímu s TPN. .

Rostoucí důkazy naznačují určité účinky cholinu na mitochondriální metabolismus. Nízká hladina cholinu má za následek změněné složení mitochondriálních membrán, snížený potenciál mitochondriální membrány, sníženou produkci adenosintrifosfátu a poruchu β-oxidace mastných kyselin u potkanů ​​krmených dietou s deficitem cholinu. Tato mitochondriální dysfunkce je také spojována s procesem zvýšení tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS), ztrátou mitochondriálního membránového potenciálu, buněčnou apoptózou a hepatokarcinogenezí způsobenou deficitem cholinu v potkaních hepatocytech. Specifické mechanismy spojující cholin, metylaci DNA a metabolická onemocnění, jako je nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), však zbývá evidentně popsat.

Nadměrné energetické substráty dostupné pro hepatocyty mohou potenciálně vést k buněčné steatóze se zvyšující se tvorbou volných mastných kyselin (FFA) a ROS, což zase povede k mitochondriální dysfunkci neoddělitelně spojené s oxidačním stresem. To je zásadní pro rozvoj NAFLD nebo jaterního onemocnění souvisejícího s TPN při nevyvážené nutriční nouzi a může potenciálně vést ke steatohepatitidě, fibróze a cirhóze jater.

Vzhledem k těmto mechanismům je proto zajímavé studovat, zda by suplementace cholinu mohla mít potenciální přínos u pacientů s NAFLD. Bylo prokázáno, že cholin snižuje oxidaci lipoproteinů, tvorbu zánětlivých mediátorů a reaktivních forem kyslíku, udržuje homeostázu lipidů a glukózy a pomáhá při opravě mitochondriální membrány.

Pacienti s NAFLD vykazují zvýšené hladiny reaktantů jaterního cytochromu P450-2E1 a kyseliny thiobarbiturové, což jsou markery peroxidace lipidů. Oxidační stres byl ve studiích na zvířatech a lidech prokázán jako významný faktor, který je zodpovědný za progresi NAFLD na NASH. V tomto ohledu to lze považovat za důležitý druhý zásah.

Oxidační stres ve ztučnělých játrech vzniká v důsledku nadměrné oxidace mastných kyselin, což má za následek zvýšené uvolňování reaktivních forem kyslíku. Další studie prokázala, že produkty celkové peroxidace lipidů reprezentované TBARS byly významně vyšší u pacientů s NAFLD ve srovnání s pacienty buď s chronickou virovou hepatitidou, nebo zdravými kontrolami.

To naznačuje, že výskyt vysoké plazmatické koncentrace produktů peroxidace lipidů je u pacientů s NAFLD unikátním jevem a nejen vedlejším produktem jakéhokoli zánětu, protože TBARS byl nižší u pacientů s chronickou virovou hepatitidou, kteří měli vysoký stupeň nekrozánětu.

Leptin, důležitý regulační energetický hormon, se uvolňuje z adipocytů a může hrát roli při vzniku jaterní steatózy. U pacientů s NAFLD byly hlášeny vysoké hladiny leptinu v séru.

Ačkoli základní mechanismy leptinu u NAFLD nejsou zcela pochopeny, předpokládá se, že ovlivňuje ukládání tuku, fibrogenezi a zánět v játrech pacientů s NAFLD.

U NAFLD dysregulace adipokinů, včetně leptinu, zprostředkovává inzulínovou rezistenci prostřednictvím snížené inzulínové signalizace, zvýšených koncentrací mastných kyselin v játrech a podporuje steatózu. Kromě hyperinzulinémie je rysem inzulínové rezistence stimulační účinek na gen pro leptin, což způsobuje uvolňování leptinu v začarovaném kruhu.