Impacto de la colina en pacientes con NAFLD

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) ha atraído una atención cada vez mayor debido a su alta prevalencia, estimada en un 20 % a un 44 % en los países occidentales y un 5 % a un 38 % en Asia, así como su correlación con la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

NAFLD es el resultado de la acumulación de grasa hepática en pacientes sin antecedentes de consumo excesivo de alcohol, medicamentos predisponentes u otros trastornos hepáticos definidos. NAFLD comprende un espectro de trastornos hepáticos. En un extremo de este espectro se encuentra la esteatosis hepática simple y en el otro extremo la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que se caracteriza por lesión hepatocelular, inflamación y fibrosis que a veces conduce a la cirrosis. Se considera la manifestación hepática del síndrome metabólico, que se define por la presencia de obesidad central, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hiperglucemia e hipertensión arterial.

De acuerdo con los múltiples impactos paralelos en la patogénesis de NAFLD, el primer impacto es la resistencia a la insulina, lo que da como resultado un aumento de la lipogénesis hepática de novo y una lipólisis del tejido adiposo alterada. Estas condiciones provocan una salida de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo hacia el hígado. El hígado se vuelve vulnerable a una serie de golpes, incluido el estrés oxidativo y la desregulación de adipoquinas como la leptina.

También se ha observado que el hígado graso puede presentarse tanto en personas con un índice de masa corporal (IMC) normal (10-24% de la población tiene hígado graso) como en el 95% de los adultos con obesidad.

La colina es un nutriente esencial para la salud humana, que ejerce diversas funciones fisiológicas:

1. Se acetila para generar acetilcolina, el importante neurotransmisor;
2. Se oxida para pasar metilo a S-adenosilmetionina, un donante universal de grupos metilo, que participa en la biosíntesis dependiente de la metilación de ADN, ARN y proteínas;
3. Se fosforila para sintetizar fosfatidilcolina, un constituyente principal de las membranas celulares y mitocondriales, que participa en la bioenergética mitocondrial que regula el metabolismo de los lípidos y la glucosa. Además, participa en el envasado y exportación de triglicéridos (TG) en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), así como en la solubilización de sales biliares para su secreción.

La deficiencia de colina contribuye a diversos trastornos en animales y humanos, siendo el hígado su principal objetivo. Se ha percibido que los seres humanos privados de colina desarrollan hígado graso, muerte de las células hepáticas o daño del músculo esquelético, lo que se demostró aún más en otro estudio clínico que reveló que los pacientes alimentados con soluciones de nutrición parenteral total (TPN) bajas en colina provocaron una enfermedad hepática asociada a la TPN .

La evidencia creciente ha sugerido ciertos efectos de la colina en el metabolismo mitocondrial. Un nivel bajo de colina da como resultado una composición alterada de las membranas mitocondriales, un potencial reducido de la membrana mitocondrial, una disminución de la producción de trifosfato de adenosina y una alteración de la β-oxidación de ácidos grasos en ratas alimentadas con una dieta deficiente en colina. Esta disfunción mitocondrial también se ha relacionado con el proceso de aumento de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, la apoptosis celular y la hepatocarcinogénesis causada por la deficiencia de colina en los hepatocitos de rata. Sin embargo, los mecanismos específicos que conectan la colina, la metilación del ADN y las enfermedades metabólicas, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), aún no se han descrito de manera evidente.

El exceso de sustratos energéticos disponibles para los hepatocitos puede resultar potencialmente en esteatosis celular con la generación creciente de ácidos grasos libres (FFA) y ROS, lo que, a su vez, conducirá a una disfunción mitocondrial inseparablemente relacionada con el estrés oxidativo. Esto es fundamental para el desarrollo de la NAFLD inducida por la dieta o la enfermedad hepática asociada a la TPN en condiciones de desequilibrio de nutrientes y puede conducir potencialmente a esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis en el hígado.

Teniendo en cuenta esos mecanismos, es interesante estudiar si la suplementación con colina podría tener un beneficio potencial en pacientes con NAFLD. Se ha demostrado que la colina disminuye la oxidación de lipoproteínas, la generación de mediadores inflamatorios y especies reactivas de oxígeno, mantiene la homeostasis de lípidos y glucosa y ayuda en la reparación de la membrana mitocondrial.

Los pacientes con NAFLD exhiben niveles elevados de citocromo hepático P450-2E1 y reactivos de ácido tiobarbitúrico, que son marcadores de peroxidación lipídica. Se ha demostrado que el estrés oxidativo en estudios con animales y humanos es un factor significativo, responsable de causar la progresión de NAFLD a NASH. A este respecto, puede considerarse como un segundo golpe importante.

El estrés oxidativo en el hígado graso surge debido a la oxidación excesiva de ácidos grasos que resulta en un aumento de la liberación de especies reactivas de oxígeno. Otro estudio demostró que los productos de peroxidación de lípidos totales representados por TBARS fueron significativamente más altos entre pacientes con NAFLD en comparación con pacientes con hepatitis viral crónica o controles sanos.

Esto sugiere que la aparición de altas concentraciones plasmáticas de productos de peroxidación lipídica es un fenómeno único en pacientes con NAFLD y no solo un subproducto de cualquier inflamación, porque TBARS fue menor entre pacientes con hepatitis viral crónica que tenían un alto grado de necroinflamación.

La leptina, una importante hormona reguladora de la energía, se libera de los adipocitos y puede desempeñar un papel en el desarrollo de la esteatosis hepática. Se han informado niveles elevados de leptina sérica en pacientes con NAFLD.

Aunque los mecanismos subyacentes de la leptina en NAFLD no se comprenden por completo, se ha sugerido que afecta la deposición de grasa, la fibrogénesis y la inflamación en el hígado de pacientes con NAFLD.

En NAFLD, la desregulación de las adipocinas, incluida la leptina, media la resistencia a la insulina a través de la reducción de la señalización de la insulina, el aumento de las concentraciones de ácidos grasos en el hígado y promueve la esteatosis. Además de la hiperinsulinemia, una característica de la resistencia a la insulina es el efecto estimulante sobre el gen de la leptina, lo que provoca la liberación de leptina en un círculo vicioso.