Effekten av kolin hos pasienter med NAFLD

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) har tiltrukket seg økende oppmerksomhet på grunn av dens høye prevalens, anslått til 20 % til 44 % i vestlige land og 5 % til 38 % i Asia, samt dens korrelasjon med kardiovaskulær sykelighet og dødelighet.

NAFLD er et resultat av hepatisk fettakkumulering hos pasienter uten en historie med overdreven alkoholforbruk, disponerende medisiner eller andre definerte leversykdommer. NAFLD omfatter et spekter av leversykdommer. I den ene enden av dette spekteret er enkel leversteatose og den andre enden er ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) som er preget av hepatocellulær skade, betennelse og fibrose som noen ganger fører til skrumplever. Det regnes som levermanifestasjonen av metabolsk syndrom, som er definert av tilstedeværelsen av sentral fedme, insulinresistens, hyperlipidemi, hyperglykemi og hypertensjon.

I følge de mange parallelle treffene i NAFLD-patogenesen, er det første treffet insulinresistens, som resulterer i økt de novo-lipogenese i leveren og svekket fettvevslipolyse. Disse forholdene forårsaker en utstrømning av frie fettsyrer fra fettvevet til leveren. Leveren blir sårbar for en rekke treff, inkludert oksidativt stress og dysregulering av adipokiner som leptin.

Det er også observert at fettlever kan forekomme både hos personer med normal kroppsmasseindeks (BMI) (10-24 % av befolkningen har fettlever) og hos 95 % av voksne med fedme.

Kolin er et viktig næringsstoff for menneskers helse, som utøver ulike fysiologiske funksjoner:

1. Det acetyleres for å generere acetylkolin, den viktige nevrotransmitteren;
2. Det oksideres for å overføre metyl til S-adenosylmetionin, en universell metylgruppedonor, som deltar i den metyleringsavhengige biosyntesen av DNA, RNA og protein;
3. Det er fosforylert for å syntetisere fosfatidylkolin, en hovedbestanddel av celle- og mitokondriemembraner, som er involvert i mitokondriell bioenergetikk som regulerer lipid- og glukosemetabolismen. I tillegg deltar den i pakking og eksport av triglyserid (TG) i lipoprotein med svært lav tetthet (VLDL), samt oppløseliggjøring av gallesalter for sekresjon.

Kolinmangel bidrar til ulike lidelser hos dyr og mennesker, med lever som hovedmål. Mennesker som er fratatt kolin har blitt oppfattet å utvikle fettlever, levercelledød eller skjelettmuskelskade, noe som ble ytterligere bevist av en annen klinisk studie som avslørte at pasienter matet med total parenteral ernæring (TPN) løsninger lavt i kolin resulterte i TPN-assosiert leversykdom .

Økende bevis har antydet visse effekter av kolin på mitokondriell metabolisme. Lavt kolin resulterer i endret sammensetning av mitokondrielle membraner, redusert mitokondriell membranpotensial, redusert adenosintrifosfatproduksjon og forstyrrelse i fettsyre-β-oksidasjon hos rotter matet med en kolin-mangelfull diett. Denne mitokondrielle dysfunksjonen har også vært knyttet til prosessen med økning av generering av reaktive oksygenarter (ROS), tap av mitokondriell membranpotensial, cellulær apoptose og hepatokarsinogenese forårsaket av kolinmangel i rottehepatocytter. Imidlertid gjenstår de spesifikke mekanismene som forbinder kolin, DNA-metylering og metabolske sykdommer, som ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), åpenbart å beskrive.

Overdreven energisubstrater tilgjengelig for hepatocyttene kan potensielt resultere i cellulær steatose med økende generasjon av frie fettsyrer (FFA) og ROS, som igjen vil føre til mitokondriell dysfunksjon uatskillelig forbundet med oksidativt stress. Dette er grunnleggende for utviklingen av diett-indusert NAFLD eller TPN-assosiert leversykdom under ubalansert næringsbehov og kan potensielt føre til steatohepatitt, fibrose og skrumplever i leveren.

Med tanke på disse mekanismene, er det derfor interessant å studere om tilskudd av kolin kan ha en potensiell fordel hos NAFLD-pasienter. Kolin har vist seg å redusere lipoproteinoksidasjon, generering av inflammatoriske mediatorer og reaktive oksygenarter, opprettholde lipid- og glukosehomeostase og hjelpe til med reparasjon av mitokondriell membran.

Pasienter med NAFLD viser økte nivåer av hepatisk cytokrom P450-2E1 og tiobarbitursyrereaktanter, som er markører for lipidperoksidasjon. Oksidativt stress har blitt vist i dyre- og menneskestudier å være en betydelig faktor, ansvarlig for å forårsake progresjon av NAFLD til NASH. I så henseende kan det betraktes som et viktig andre treff.

Oksidativt stress i fettlever oppstår på grunn av overdreven fettsyreoksidasjon som resulterer i økt frigjøring av reaktive oksygenarter. En annen studie viste at totale lipidperoksidasjonsprodukter representert ved TBARS var signifikant høyere blant pasienter med NAFLD sammenlignet med pasienter med enten kronisk viral hepatitt eller friske kontroller.

Dette tyder på at forekomsten av høy plasmakonsentrasjon av produkter av lipidperoksidasjon er et unikt fenomen hos pasienter med NAFLD og ikke bare et biprodukt av enhver betennelse, fordi TBARS var lavere blant pasienter med kronisk viral hepatitt som hadde høy grad av nekroinflammasjon.

Leptin, et viktig regulatorisk energihormon, frigjøres fra adipocytter og kan spille en rolle i utviklingen av leversteatose. Høye nivåer av serumleptin er rapportert hos pasienter med NAFLD.

Selv om de underliggende mekanismene til leptin i NAFLD er ufullstendig forstått, har det blitt antydet at det påvirker fettavsetning, fibrogenese og betennelse i leveren til pasienter med NAFLD.

I NAFLD medierer dysreguleringen av adipokiner, inkludert leptin, insulinresistens gjennom redusert insulinsignalering, økte fettsyrekonsentrasjoner i leveren, og fremmer steatose. I tillegg til hyperinsulinemi, er et trekk ved insulinresistens den stimulerende effekten på leptin-genet, som forårsaker frigjøring av leptin i en ond sirkel.