Indvirkning af cholin hos patienter med NAFLD

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) har tiltrukket sig stigende opmærksomhed på grund af dens høje forekomst, estimeret til 20% til 44% i vestlige lande og 5% til 38% i Asien samt dens korrelation med kardiovaskulær morbiditet og dødelighed.

NAFLD er resultatet af leverfedtakkumulering hos patienter uden en historie med overdrevent alkoholforbrug, prædisponerende medicin eller andre definerede leversygdomme. NAFLD omfatter et spektrum af leversygdomme. I den ene ende af dette spektrum er simpel hepatisk steatose, og den anden ende er ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), som er karakteriseret ved hepatocellulær skade, inflammation og fibrose, der nogle gange fører til skrumpelever. Det betragtes som den hepatiske manifestation af metabolisk syndrom, som er defineret ved tilstedeværelsen af ​​central fedme, insulinresistens, hyperlipidæmi, hyperglykæmi og hypertension.

Ifølge de mange parallelle hits i NAFLD-patogenesen er det første hit insulinresistens, hvilket resulterer i øget de novo lipogenese i leveren og nedsat fedtvævslipolyse. Disse tilstande forårsager en udstrømning af frie fedtsyrer fra fedtvævet til leveren. Leveren bliver sårbar over for en række hits, herunder oxidativt stress og dysregulering af adipokiner såsom leptin.

Det er også blevet observeret, at fedtlever kan forekomme både hos personer med et normalt kropsmasseindeks (BMI) (10-24 % af befolkningen har fedtlever) og hos 95 % af voksne med fedme.

Cholin er et vigtigt næringsstof for menneskers sundhed, som udøver forskellige fysiologiske funktioner:

1. Det acetyleres for at generere acetylcholin, den vigtige neurotransmitter;
2. Det oxideres for at overføre methyl til S-adenosylmethionin, en universel methylgruppedonor, som deltager i den methyleringsafhængige biosyntese af DNA, RNA og protein;
3. Det er phosphoryleret for at syntetisere phosphatidylcholin, en hovedbestanddel af celle- og mitokondriemembraner, som er involveret i den mitokondrielle bioenergetik, der regulerer lipid- og glucosemetabolisme. Derudover deltager det i pakning og eksport af triglycerid (TG) i meget lavdensitetslipoprotein (VLDL) samt solubilisering af galdesalte til sekretion.

Cholinmangel bidrager til forskellige lidelser hos dyr og mennesker, med leveren som hovedmål. Mennesker, der er berøvet cholin, er blevet opfattet som at udvikle fedtlever, levercelledød eller skeletmuskelskade, hvilket yderligere blev bevist af en anden klinisk undersøgelse, der afslørede, at patienter fodret med total parenteral ernæring (TPN) opløsninger lavt i cholin resulterede i TPN-associeret leversygdom .

Voksende beviser har antydet visse virkninger af cholin på mitokondriel metabolisme. Lavt cholin resulterer i den ændrede sammensætning af mitokondrielle membraner, reduceret mitokondriemembranpotentiale, nedsat adenosintrifosfatproduktion og forstyrrelse af fedtsyre-β-oxidation hos rotter fodret med en cholinmangel kost. Denne mitokondrielle dysfunktion er også blevet forbundet med processen med stigningen i generering af reaktive oxygenarter (ROS), tabet af mitokondriel membranpotentiale, cellulær apoptose og hepatokarcinogenese forårsaget af cholinmangel i rottehepatocytter. De specifikke mekanismer, der forbinder cholin, DNA-methylering og metaboliske sygdomme, såsom ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), mangler dog åbenbart at blive beskrevet.

Overdreven energisubstrater, der er tilgængelige for hepatocytterne, kan potentielt resultere i cellulær steatose med den stigende dannelse af frie fedtsyrer (FFA) og ROS, hvilket igen vil føre til mitokondriel dysfunktion uadskilleligt forbundet med oxidativt stress. Dette er fundamentalt for udviklingen af ​​diætinduceret NAFLD eller TPN-associeret leversygdom under ubalancerede næringsstoffer og kan potentielt føre til steatohepatitis, fibrose og cirrose i leveren.

I betragtning af disse mekanismer er det derfor interessant at undersøge, om tilskud af cholin kan have en potentiel fordel hos NAFLD-patienter. Cholin har vist sig at reducere lipoproteinoxidation, dannelse af inflammatoriske mediatorer og reaktive oxygenarter, vedligeholde lipid- og glucosehomeostase og hjælpe med reparation af mitokondriel membran.

Patienter med NAFLD udviser øgede niveauer af hepatisk cytochrom P450-2E1 og thiobarbitursyrereaktanter, som er markører for lipidperoxidation. Oxidativ stress er blevet påvist i dyre- og menneskestudier at være en væsentlig faktor, der er ansvarlig for at forårsage progression af NAFLD til NASH. I denne henseende kan det betragtes som et vigtigt andet hit.

Oxidativt stress i fedtlever opstår på grund af overdreven fedtsyreoxidation, hvilket resulterer i en øget frigivelse af reaktive oxygenarter. En anden undersøgelse viste, at de totale lipidperoxidationsprodukter repræsenteret ved TBARS var signifikant højere blandt patienter med NAFLD sammenlignet med patienter med enten kronisk viral hepatitis eller raske kontroller.

Dette tyder på, at forekomsten af ​​høj plasmakoncentration af produkter af lipidperoxidation er et unikt fænomen hos patienter med NAFLD og ikke kun et biprodukt af enhver inflammation, fordi TBARS var lavere blandt patienter med kronisk viral hepatitis, som havde høj grad af nekroinflammation.

Leptin, et vigtigt regulatorisk energihormon, frigives fra adipocytter og kan spille en rolle i udviklingen af ​​leversteatose. Høje niveauer af serumleptin er blevet rapporteret hos patienter med NAFLD.

Selvom de underliggende mekanismer af leptin i NAFLD er ufuldstændigt forstået, er det blevet foreslået, at det påvirker fedtaflejring, fibrogenese og inflammation i leveren hos patienter med NAFLD.

I NAFLD medierer dysreguleringen af ​​adipokiner, herunder leptin, insulinresistens gennem reduceret insulinsignalering, øgede fedtsyrekoncentrationer i leveren og fremmer steatose. Ud over hyperinsulinemi er et træk ved insulinresistens den stimulerende effekt på leptin-genet, som forårsager frigivelsen af ​​leptin i en ond cirkel.