Impacto da colina em pacientes com DHGNA

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem atraído atenção crescente devido à sua alta prevalência, estimada em 20% a 44% nos países ocidentais e 5% a 38% na Ásia, bem como sua correlação com morbidade e mortalidade cardiovascular.

A NAFLD é o resultado do acúmulo de gordura hepática em pacientes sem histórico de consumo excessivo de álcool, medicamentos predisponentes ou outros distúrbios hepáticos definidos. NAFLD compreende um espectro de distúrbios hepáticos. Em uma extremidade deste espectro, está a esteatose hepática simples e na outra extremidade está a esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que é caracterizada por lesão hepatocelular, inflamação e fibrose, às vezes levando à cirrose. É considerada a manifestação hepática da síndrome metabólica, que é definida pela presença de obesidade central, resistência à insulina, hiperlipidemia, hiperglicemia e hipertensão.

De acordo com os múltiplos acertos paralelos na patogênese da DHGNA, o primeiro acerto é a resistência à insulina, que resulta em aumento da lipogênese hepática de novo e diminuição da lipólise do tecido adiposo. Essas condições causam um efluxo de ácidos graxos livres do tecido adiposo para o fígado. O fígado torna-se vulnerável a uma série de golpes, incluindo estresse oxidativo e desregulação de adipocinas como a leptina.

Também foi observado que o fígado gorduroso pode ocorrer tanto em pessoas com índice de massa corporal (IMC) normal (10-24% da população tem fígado gorduroso) quanto em 95% dos adultos com obesidade.

A colina é um nutriente essencial para a saúde humana, que exerce várias funções fisiológicas:

1. É acetilado para gerar acetilcolina, o importante neurotransmissor;
2. É oxidado para passar metil para S-adenosilmetionina, um doador de grupo metil universal, que participa da biossíntese dependente de metilação de DNA, RNA e proteína;
3. É fosforilado para sintetizar fosfatidilcolina, um dos principais constituintes das membranas celulares e mitocondriais, que está envolvido na bioenergética mitocondrial regulando o metabolismo de lipídios e glicose. Além disso, participa do empacotamento e exportação de triglicerídeos (TG) em lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL), bem como da solubilização de sais biliares para secreção.

A deficiência de colina contribui para vários distúrbios em animais e humanos, sendo o fígado seu principal alvo. Humanos privados de colina foram percebidos como desenvolvendo fígado gorduroso, morte de células hepáticas ou danos no músculo esquelético, o que foi comprovado por outro estudo clínico revelando que pacientes alimentados com soluções de nutrição parenteral total (TPN) com baixo teor de colina resultaram em doença hepática associada a NPT .

Evidências crescentes sugeriram certos efeitos da colina no metabolismo mitocondrial. Baixos resultados de colina na composição alterada das membranas mitocondriais, redução do potencial de membrana mitocondrial, diminuição da produção de trifosfato de adenosina e distúrbios na oxidação β de ácidos graxos em ratos alimentados com uma dieta deficiente em colina. Essa disfunção mitocondrial também tem sido associada ao processo de aumento da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), perda do potencial de membrana mitocondrial, apoptose celular e hepatocarcinogênese causada por deficiência de colina em hepatócitos de ratos. No entanto, os mecanismos específicos que conectam a colina, a metilação do DNA e as doenças metabólicas, como a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), ainda precisam ser evidentemente descritos.

Substratos energéticos excessivos disponíveis para os hepatócitos podem potencialmente resultar em esteatose celular com a geração crescente de ácidos graxos livres (FFA) e ERO, que, por sua vez, levará à disfunção mitocondrial indissociavelmente ligada ao estresse oxidativo. Isso é fundamental para o desenvolvimento de NAFLD induzida por dieta ou doença hepática associada a TPN sob estresse nutricional desequilibrado e pode potencialmente levar a esteato-hepatite, fibrose e cirrose no fígado.

Considerando esses mecanismos, é interessante estudar se a suplementação de colina poderia ter um benefício potencial em pacientes com DHGNA. Foi demonstrado que a colina diminui a oxidação de lipoproteínas, a geração de mediadores inflamatórios e espécies reativas de oxigênio, mantém a homeostase de lipídios e glicose e ajuda no reparo da membrana mitocondrial.

Pacientes com DHGNA apresentam níveis aumentados de citocromo P450-2E1 hepático e reagentes de ácido tiobarbitúrico, que são marcadores de peroxidação lipídica. O estresse oxidativo demonstrou em estudos com animais e humanos ser um fator significativo, responsável por causar a progressão da DHGNA para NASH. A este respeito, pode ser considerado como um segundo hit importante.

O estresse oxidativo no fígado gorduroso surge devido à oxidação excessiva de ácidos graxos, resultando em um aumento na liberação de espécies reativas de oxigênio. Outro estudo demonstrou que os produtos totais de peroxidação lipídica representados por TBARS foram significativamente maiores entre pacientes com DHGNA em comparação com pacientes com hepatite viral crônica ou controles saudáveis.

Isso sugere que a ocorrência de alta concentração plasmática de produtos da peroxidação lipídica é um fenômeno único em pacientes com DHGNA e não apenas um subproduto de qualquer inflamação, pois a TBARS foi menor entre os pacientes com hepatite viral crônica que apresentavam alto grau de necroinflamação.

A leptina, um importante hormônio regulador da energia, é liberada dos adipócitos e pode desempenhar um papel no desenvolvimento da esteatose hepática. Altos níveis de leptina sérica foram relatados em pacientes com DHGNA.

Embora os mecanismos subjacentes da leptina na DHGNA não sejam totalmente compreendidos, foi sugerido que ela afeta a deposição de gordura, a fibrogênese e a inflamação no fígado de pacientes com DHGNA.

Na DHGNA, a desregulação das adipocinas, incluindo a leptina, medeia a resistência à insulina por meio da redução da sinalização da insulina, aumento das concentrações de ácidos graxos no fígado e promove a esteatose. Além da hiperinsulinemia, uma característica da resistência à insulina é o efeito estimulatório no gene da leptina, o que causa a liberação de leptina em um ciclo vicioso.