Impatto della colina nei pazienti con NAFLD

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) ha attirato una crescente attenzione data la sua elevata prevalenza, stimata tra il 20% e il 44% nei paesi occidentali e tra il 5% e il 38% in Asia, nonché la sua correlazione con la morbilità e la mortalità cardiovascolare.

La NAFLD è il risultato dell'accumulo di grasso epatico in pazienti senza una storia di consumo eccessivo di alcol, farmaci predisponenti o altri disturbi epatici definiti. La NAFLD comprende uno spettro di disturbi del fegato. A un'estremità di questo spettro vi è la semplice steatosi epatica e all'altra estremità vi è la steatoepatite non alcolica (NASH) che è caratterizzata da danno epatocellulare, infiammazione e fibrosi che a volte portano alla cirrosi. È considerata la manifestazione epatica della sindrome metabolica, definita dalla presenza di obesità centrale, insulino-resistenza, iperlipidemia, iperglicemia e ipertensione.

Secondo i molteplici colpi paralleli nella patogenesi della NAFLD, il primo colpo è l'insulino-resistenza, che si traduce in un aumento della lipogenesi epatica de novo e in una compromissione della lipolisi del tessuto adiposo. Queste condizioni causano un efflusso di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo al fegato. Il fegato diventa vulnerabile a una serie di colpi, tra cui lo stress ossidativo e la disregolazione delle adipochine come la leptina.

È stato anche osservato che la steatosi epatica può manifestarsi sia nelle persone con un normale indice di massa corporea (BMI) (il 10-24% della popolazione ha la steatosi epatica) sia nel 95% degli adulti con obesità.

La colina è un nutriente essenziale per la salute umana, che esercita diverse funzioni fisiologiche:

1. È acetilato per generare acetilcolina, l'importante neurotrasmettitore;
2. Viene ossidato per passare il metile alla S-adenosilmetionina, un donatore universale di gruppi metilici, che partecipa alla biosintesi dipendente dalla metilazione di DNA, RNA e proteine;
3. È fosforilato per sintetizzare la fosfatidilcolina, un costituente principale delle membrane cellulari e mitocondriali, che è coinvolto nella bioenergetica mitocondriale che regola il metabolismo dei lipidi e del glucosio. Inoltre, partecipa al confezionamento e all'esportazione di trigliceridi (TG) in lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL), nonché alla solubilizzazione dei sali biliari per la secrezione.

La carenza di colina contribuisce a vari disturbi negli animali e nell'uomo, con il fegato come bersaglio principale. Si ritiene che gli esseri umani privati ​​​​di colina sviluppino fegato grasso, morte delle cellule epatiche o danni ai muscoli scheletrici, che sono stati ulteriormente dimostrati da un altro studio clinico che ha rivelato che i pazienti alimentati con soluzioni di nutrizione parenterale totale (TPN) a basso contenuto di colina hanno provocato malattie epatiche associate a TPN .

Prove crescenti hanno suggerito alcuni effetti della colina sul metabolismo mitocondriale. La bassa colina provoca la composizione alterata delle membrane mitocondriali, il ridotto potenziale della membrana mitocondriale, la diminuzione della produzione di adenosina trifosfato e il disturbo della β-ossidazione degli acidi grassi nei ratti alimentati con una dieta carente di colina. Questa disfunzione mitocondriale è stata anche collegata al processo di aumento della generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), alla perdita del potenziale della membrana mitocondriale, all'apoptosi cellulare e all'epatocarcinogenesi causata dalla carenza di colina negli epatociti di ratto. Tuttavia, i meccanismi specifici che collegano la colina, la metilazione del DNA e le malattie metaboliche, come la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), restano da descrivere in modo evidente.

Substrati energetici eccessivi disponibili per gli epatociti possono potenzialmente provocare steatosi cellulare con la crescente generazione di acidi grassi liberi (FFA) e ROS, che, a loro volta, porteranno a disfunzione mitocondriale inseparabilmente legata allo stress ossidativo. Questo è fondamentale per lo sviluppo di NAFLD indotta dalla dieta o malattia epatica associata a TPN in condizioni di disagio nutrizionale sbilanciato e può potenzialmente portare a steatoepatite, fibrosi e cirrosi epatica.

Considerando questi meccanismi, è quindi interessante studiare se l'integrazione di colina potrebbe avere un potenziale beneficio nei pazienti con NAFLD. È stato dimostrato che la colina riduce l'ossidazione delle lipoproteine, la generazione di mediatori infiammatori e specie reattive dell'ossigeno, mantiene l'omeostasi lipidica e del glucosio e aiuta nella riparazione della membrana mitocondriale.

I pazienti con NAFLD presentano livelli aumentati di citocromo epatico P450-2E1 e reagenti dell'acido tiobarbiturico, che sono marcatori di perossidazione lipidica. Lo stress ossidativo è stato dimostrato in studi su animali e umani come un fattore significativo, responsabile della progressione della NAFLD in NASH. A questo proposito, può essere considerato un importante secondo successo.

Lo stress ossidativo nel fegato grasso si verifica a causa dell'eccessiva ossidazione degli acidi grassi con conseguente aumento del rilascio di specie reattive dell'ossigeno. Un altro studio ha dimostrato che i prodotti di perossidazione lipidica totale rappresentati da TBARS erano significativamente più alti tra i pazienti con NAFLD rispetto ai pazienti con epatite virale cronica o ai controlli sani.

Ciò suggerisce che il verificarsi di un'elevata concentrazione plasmatica di prodotti della perossidazione lipidica è un fenomeno unico nei pazienti con NAFLD e non solo un sottoprodotto di qualsiasi infiammazione, poiché il TBARS era inferiore tra i pazienti con epatite virale cronica che presentavano un alto grado di necroinfiammazione.

La leptina, un importante ormone regolatore dell'energia, viene rilasciata dagli adipociti e può svolgere un ruolo nello sviluppo della steatosi epatica. Alti livelli di leptina sierica sono stati riportati in pazienti con NAFLD.

Sebbene i meccanismi alla base della leptina nella NAFLD non siano completamente compresi, è stato suggerito che influenzi la deposizione di grasso, la fibrogenesi e l'infiammazione nel fegato dei pazienti con NAFLD.

Nella NAFLD, la disregolazione delle adipochine, compresa la leptina, media l'insulino-resistenza attraverso la riduzione della segnalazione dell'insulina, l'aumento delle concentrazioni di acidi grassi nel fegato e promuove la steatosi. Oltre all'iperinsulinemia, una caratteristica dell'insulino-resistenza è l'effetto stimolatorio sul gene della leptina che provoca il rilascio di leptina in un circolo vizioso.