Koliinin vaikutus potilaisiin, joilla on NAFLD

Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) on herättänyt yhä enemmän huomiota, koska sen esiintyvyys on korkea, arviolta 20–44 prosenttia länsimaissa ja 5–38 prosenttia Aasiassa, sekä sen korrelaatio sydän- ja verisuonisairauksien ja -kuolleisuuden kanssa.

NAFLD on seurausta maksan rasvan kertymisestä potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut liiallista alkoholinkäyttöä, altistavia lääkkeitä tai muita määriteltyjä maksasairauksia. NAFLD sisältää joukon maksasairauksia. Tämän spektrin toisessa päässä on yksinkertainen maksan steatoosi ja toinen pää on alkoholiton steatohepatiitti (NASH), jolle on tunnusomaista hepatosellulaarinen vaurio, tulehdus ja fibroosi, joka joskus johtaa kirroosiin. Sitä pidetään metabolisen oireyhtymän maksan ilmentymänä, joka määritellään sentraalisen liikalihavuuden, insuliiniresistenssin, hyperlipidemian, hyperglykemian ja verenpainetaudin esiintymisenä.

NAFLD-patogeneesin useiden rinnakkaisten osumien mukaan ensimmäinen osuma on insuliiniresistenssi, joka johtaa lisääntyneeseen maksan de novo -lipogeneesiin ja heikentyneeseen rasvakudoksen lipolyysiin. Nämä tilat aiheuttavat vapaiden rasvahappojen ulosvirtauksen rasvakudoksesta maksaan. Maksa tulee alttiiksi useille osumille, mukaan lukien oksidatiiviselle stressille ja adipokiinien, kuten leptiinin, säätelyhäiriöille.

On myös havaittu, että rasvamaksa voi esiintyä sekä ihmisillä, joilla on normaali painoindeksi (BMI) (10-24 % väestöstä on rasvamaksaa) että 95 %:lla lihavia aikuisia.

Koliini on ihmisten terveydelle välttämätön ravintoaine, jolla on erilaisia ​​fysiologisia toimintoja:

1. Se asetyloidaan tuottamaan asetyylikoliinia, tärkeää välittäjäainetta;
2. Se hapetetaan siirtämään metyyli S-adenosyylimetioniiniin, joka on universaali metyyliryhmän luovuttaja, joka osallistuu DNA:n, RNA:n ja proteiinin metylaatiosta riippuvaiseen biosynteesiin;
3. Se fosforyloidaan syntetisoimaan fosfatidyylikoliinia, joka on tärkeä solu- ja mitokondriokalvojen ainesosa, joka osallistuu mitokondrioiden bioenergetiikkaan, joka säätelee lipidien ja glukoosin aineenvaihduntaa. Lisäksi se osallistuu erittäin matalatiheyksisessä lipoproteiinissa (VLDL) olevien triglyseridien (TG) pakkaamiseen ja vientiin sekä sappisuolojen liuottamiseen eritystä varten.

Koliinin puutos aiheuttaa erilaisia ​​sairauksia eläimillä ja ihmisillä, joiden pääkohteena on maksa. Ihmisten, joilta puuttuu koliini, on havaittu kehittyvän rasvamaksaa, maksasolukuolemaa tai luustolihasvaurioita, mikä on edelleen todistettu toisessa kliinisessä tutkimuksessa, joka paljasti, että potilaat, joita ruokittiin vähäkoliinipitoisilla parenteraalisilla ravintoliuoksilla (TPN) johtivat TPN:hen liittyvään maksasairauteen. .

Kasvava näyttö on ehdottanut koliinin tiettyjä vaikutuksia mitokondrioiden aineenvaihduntaan. Matala koliini johtaa mitokondrioiden kalvojen muuttuneeseen koostumukseen, alentuneeseen mitokondrioiden kalvopotentiaaliin, vähentyneeseen adenosiinitrifosfaatin tuotantoon ja häiriöihin rasvahappojen β-hapetuksessa rotilla, joita ruokittiin koliinivajaisella ruokavaliolla. Tämä mitokondrioiden toimintahäiriö on myös liitetty prosessiin, jossa lisääntyy reaktiivisten happilajien (ROS) muodostuminen, mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetys, solujen apoptoos ja hepatokarsinogeneesi, joka johtuu koliinin puutteesta rotan maksasoluissa. Koliinin, DNA:n metylaation ja aineenvaihduntasairauksien, kuten alkoholittoman rasvamaksasairauden (NAFLD) yhdistävät spesifiset mekanismit jäävät kuitenkin selvästi kuvailematta.

Hepatosyyttien käytettävissä olevat liialliset energiasubstraatit voivat mahdollisesti johtaa solujen steatoosiin vapaiden rasvahappojen (FFA) ja ROS:n lisääntyessä, mikä puolestaan ​​​​johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin, jotka liittyvät erottamattomasti oksidatiiviseen stressiin. Tämä on olennaista ruokavalion aiheuttaman NAFLD:n tai TPN:n aiheuttaman maksasairauden kehittymiselle epätasapainoisten ravintoaineiden puutteessa ja voi mahdollisesti johtaa steatohepatiittiin, fibroosiin ja maksakirroosiin.

Nämä mekanismit huomioon ottaen on mielenkiintoista tutkia, voisiko koliinin lisäyksellä olla mahdollista hyötyä NAFLD-potilailla. Koliinin on osoitettu vähentävän lipoproteiinien hapettumista, tulehdusvälittäjien ja reaktiivisten happilajien muodostumista, ylläpitävän lipidien ja glukoosin homeostaasia ja auttavan mitokondrioiden kalvon korjaamisessa.

NAFLD-potilailla on kohonneet maksan sytokromi P450-2E1- ja tiobarbituurihapporeagenssit, jotka ovat lipidiperoksidaatiomarkkereita. Oksidatiivisen stressin on osoitettu eläin- ja ihmistutkimuksissa olevan merkittävä tekijä, joka on vastuussa NAFLD:n etenemisestä NASH:ksi. Tässä suhteessa sitä voidaan pitää tärkeänä toisena osumana.

Oksidatiivinen stressi rasvamaksassa johtuu liiallisesta rasvahappohapetuksesta, mikä johtaa lisääntyneeseen reaktiivisten happilajien vapautumiseen. Toinen tutkimus osoitti, että TBARS:n edustamien lipidiperoksidaatiotuotteiden kokonaismäärä oli merkittävästi korkeampi NAFLD-potilailla verrattuna potilaisiin, joilla oli krooninen virushepatiitti tai terveitä verrokkeja.

Tämä viittaa siihen, että lipidiperoksidaatiotuotteiden korkean pitoisuuden esiintyminen plasmassa on ainutlaatuinen ilmiö NAFLD-potilailla, eikä vain minkään tulehduksen sivutuote, koska TBARS oli pienempi kroonista virushepatiittia sairastavilla potilailla, joilla oli korkea nekroinflammatorinen tulehdus.

Leptiini, tärkeä säätelevä energiahormoni, vapautuu rasvasoluista ja sillä voi olla roolia maksan rasvakudoksen kehittymisessä. NAFLD-potilailla on raportoitu korkeita seerumin leptiinipitoisuuksia.

Vaikka leptiinin taustalla olevia mekanismeja NAFLD:ssä ei ymmärretä täysin, on ehdotettu, että se vaikuttaa rasvan kertymiseen, fibrogeneesiin ja tulehdukseen NAFLD-potilaiden maksassa.

NAFLD:ssä adipokiinien, mukaan lukien leptiinin, säätelyhäiriöt välittävät insuliiniresistenssiä vähentämällä insuliinisignaalia, lisäämällä maksan rasvahappopitoisuuksia ja edistävät steatoosia. Hyperinsulinemian lisäksi insuliiniresistenssin ominaisuus on leptiinigeenin stimuloiva vaikutus, mikä aiheuttaa leptiinin vapautumisen noidankehässä.