PANHPVAX、健康なボランティアにおける新しい HPV ワクチンの研究 (PANHPVAX)

15 種類のヒトパピローマウイルス (HPV) のいずれかによる感染は、特定の肛門性器がんの発生の主な危険因子と考えられています。 さらに、これらのタイプの HPV は、中咽頭がんの原因にも関与している疑いがあります。 L1 主要キャプシドタンパク質に対する予防的中和抗体応答を誘導する 3 つの市販ワクチンが現在利用可能です。 ワクチンは、2 ～ 9 種類の異なる HPV タイプの L1 ウイルス様粒子の混合物です。 L1 は血清型間で保持されないため、特定の免疫応答はワクチンによって代表される HPV 型に限定されます。 対照的に、L2マイナーキャプシドタンパク質は、血清型間で高い相同性を持つ、そのアミノ末端にいわゆるメジャー交差中和エピトープを保有しています。 PANHPVAX ワクチンは、このエピトープに基づいています。

具体的には、8 つの HPV 型のエピトープを含むポリトープが、古細菌 Pyrococcus furiosus 由来のチオレドキシンの足場に挿入されます。 さらに、抗原は、ヘプタマー化ドメインによって多量体化される。 免疫原性を高めるために、このタンパク質は、細胞の STING (Stimulator of Interferon Genes) の誘導因子であるジヌクレオチド アジュバント サイクリック ジ-アデノシン一リン酸 (略語: サイクリック ジ-AMP / c-ジ-AMP/ cdA を使用) を配合しています。 前臨床モデルでは、PANHPVAX は、がんの原因となるすべての HPV タイプと、良性の生殖器疣贅を引き起こす主要なタイプに対する中和抗体を誘導します。 また、中和抗体は、皮膚の発がんに関与している、および/または免疫不全患者の罹患率を引き起こすと疑われている多くの皮膚 HPV に対して誘導されます。

研究者は、ワクチンを臨床使用に変換し、健康なボランティアを対象に筋肉内 (i.m.) プライムと 2 回の i.m. PANHPVAX抗原の安全性、忍容性、および免疫原性を実証するためのブースター注射。 ワクチンは、アジュバントなしでワクチンを受けるボランティアのグループから始めて、各用量コホートにおいて、漸増用量で、製剤中のアジュバントｃｄＡ（新規賦形剤）の量を増加させて投与される。 個々の参加者は、1、3、および6か月目に同じ用量で3回治療され、安全性と忍容性が追跡されます。 中和抗体応答の誘導は、HPV予防ワクチンを監視するための現在のゴールドスタンダードであるシュードビリオンベースの中和アッセイ（PBNA）によって決定されます。

志願者は、ＰＡＮＨＰＶＡＸ抗原でワクチン接種され、アジュバントおよび希釈緩衝液としての新規賦形剤ｃｄＡで投与のために再構成される。 各ボランティアは、3回の同一のワクチン接種を受ける予定です。 最初の (プライム) ワクチン接種に続いて、1 か月後と 6 か月後に 2 回のブースター ワクチン接種を行います (図 1)。 各投与後、ワクチン反応の綿密な追跡調査が29±3日間行われ、長期の安全追跡調査が最初のワクチン接種から約13か月後（=最後のワクチン接種から6か月後）に予定されます。

用量漸増コホートは、抗原用量によって定義されます。 各コホート内で、ボランティアの 3 つの用量グループは、製剤中のアジュバントの漸増用量 (アジュバントなし/0 μg、7.5 μg、および 15 μg cdA) を含むワクチンを受け取ります。補助剤なし。 これに続いて、6人の志願者からなる2つの連続したグループに、それぞれ同じ抗原用量を漸増用量のアジュバントと組み合わせて投与する。

抗原とアジュバントの各用量の組み合わせ（「プライム」）の最初の投与後、安全観察期間はより長くなり、各用量群の最初の2人の参加者は別々に暴露されます. その後、グループのすべてのさらなるボランティアに並行して投与することができる。 後続の 2 つのブースティング段階では、用量群ごとに 2 人の参加者が最初に曝露される予定であり、その後の登録間の観察期間はわずかに短くなります。 新しい用量コホートは、コホートの 15 番目の参加者が 2 回目のワクチン投与 (= 1 回目の追加免疫) を受け、7 日間観察された後、データ安全監視委員会 (DSMB) が利用可能な安全性データを評価するとすぐに開始することができます。 DSMB はデータを評価し、継続に関する推奨事項を提供します。