PANHPVAX, studio di un nuovo vaccino contro l'HPV in volontari sani (PANHPVAX)

Le infezioni da uno dei 15 tipi di papillomavirus umano (HPV) sono considerate il principale fattore di rischio per lo sviluppo di alcuni tumori anogenitali. Inoltre, si sospetta che questi tipi di HPV siano anche causalmente coinvolti nel cancro orofaringeo. Attualmente sono disponibili tre vaccini commerciali, che stanno inducendo risposte anticorpali neutralizzanti profilattiche contro la proteina maggiore del capside L1. I vaccini sono cocktail di particelle simili al virus L1 da due a nove diversi tipi di HPV. L1 non si conserva tra i sierotipi, pertanto, le risposte immunitarie specifiche, sono limitate ai tipi di HPV rappresentati dal vaccino. Al contrario, la proteina del capside minore L2 ospita un cosiddetto epitopo di neutralizzazione incrociata principale nel suo terminale amminico, che ha un'elevata omologia tra i sierotipi. Il vaccino PANHPVAX si basa su questo epitopo.

Nello specifico, un politopo contenente l'epitopo di otto tipi di HPV viene inserito in un'impalcatura di tioredossina dell'archeone Pyrococcus furiosus. Inoltre, l'antigene è multimerizzato da un dominio di eptamerizzazione. Per aumentare l'immunogenicità, la proteina è formulata con l'adiuvante di-nucleotide ciclico di-adenosina monofosfato (abbreviazioni usate: cyclic di-AMP / c-di-AMP/ cdA), un induttore di STING cellulare (Stimulator of Interferon Genes). Nei modelli preclinici, PANHPVAX induce anticorpi neutralizzanti contro tutti i tipi di HPV che causano il cancro, nonché i principali tipi che causano le verruche genitali benigne. Inoltre, vengono indotti anticorpi neutralizzanti contro una serie di HPV cutanei che si sospetta svolgano un ruolo nella carcinogenesi cutanea e/o causino morbilità nei pazienti immunocompromessi.

Gli investigatori mirano a tradurre il vaccino in uso clinico e condurre un primo studio di aumento della dose in un singolo centro umano in volontari sani con un primo intramuscolare (i.m.) e due i.m. iniezioni di richiamo per dimostrare la sicurezza, la tollerabilità e l'immunogenicità dell'antigene PANHPVAX. Il vaccino sarà somministrato a dosi crescenti e con quantità crescenti di adiuvante cdA (nuovo eccipiente) nella formulazione, in ciascuna coorte di dose a partire da un gruppo di volontari che riceveranno il vaccino senza adiuvante. I singoli partecipanti saranno trattati tre volte con dosi identiche ai mesi 1, 3 e 6 e seguiti per sicurezza e tollerabilità. L'induzione di risposte anticorpali neutralizzanti sarà determinata mediante saggio di neutralizzazione basato su pseudovirion (PBNA), l'attuale gold standard per il monitoraggio dei vaccini profilattici HPV.

I volontari saranno vaccinati con l'antigene PANHPVAX, ricostituito per la somministrazione con il nuovo eccipiente cdA come adiuvante e tampone di diluizione. Ogni volontario è programmato per ricevere tre dosi di vaccino identiche. La vaccinazione iniziale (prime) è seguita da due vaccinazioni di richiamo uno e sei mesi dopo (Figura 1). Dopo ogni somministrazione, si verificherà uno stretto follow-up per le reazioni alla vaccinazione per 29 ± 3 giorni e sarà programmato un follow-up sulla sicurezza a lungo termine circa 13 mesi dopo la prima dose di vaccino (= 6 mesi dopo l'ultima dose di vaccino).

Le coorti di aumento della dose sono definite dalla dose di antigene. All'interno di ciascuna coorte, tre gruppi di dose di volontari riceveranno il vaccino con dosi crescenti di adiuvante (nessun adiuvante/0 µg, 7,5 µg e 15 µg cdA) nella formulazione, iniziando sempre con un gruppo di 3 volontari che riceveranno PANHPVAX formulato senza coadiuvante. Questo è seguito da due gruppi consecutivi di 6 volontari che ricevono ciascuno la stessa dose di antigene in combinazione con dosi crescenti di adiuvante.

Dopo la prima somministrazione di ciascuna combinazione di dose di antigene e adiuvante ("prime"), i periodi di osservazione della sicurezza saranno più lunghi e i primi due partecipanti in ciascun gruppo di dose saranno esposti separatamente. Successivamente, tutti gli altri volontari di un gruppo possono essere dosati in parallelo. Nelle due successive fasi di potenziamento, è previsto che vengano esposti per primi 2 partecipanti per gruppo di dose e i periodi di osservazione tra le successive iscrizioni saranno leggermente più brevi. Nuove coorti di dose possono essere aperte non appena il comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) ha valutato i dati sulla sicurezza disponibili dopo che il 15° partecipante di una coorte ha ricevuto la sua seconda somministrazione di vaccino (= 1° boost) ed è stato osservato per 7 giorni. Il DSMB valuterà i dati e fornirà la sua raccomandazione sulla prosecuzione.