PANHPVAX, Badanie nowej szczepionki HPV u zdrowych ochotników (PANHPVAX)

Infekcje jednym z 15 typów wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) są uważane za główny czynnik ryzyka rozwoju niektórych nowotworów odbytu i narządów płciowych. Ponadto podejrzewa się, że te typy HPV są przyczynowo zaangażowane w raka jamy ustnej i gardła. Obecnie dostępne są trzy komercyjne szczepionki, które indukują profilaktyczne odpowiedzi przeciwciał neutralizujących przeciwko głównemu białku kapsydu L1. Szczepionki to koktajle wirusopodobnych cząstek L1 od dwóch do dziewięciu różnych typów HPV. L1 nie jest zachowany między serotypami, dlatego specyficzne odpowiedzi immunologiczne są ograniczone do typów HPV reprezentowanych przez szczepionkę. W przeciwieństwie do tego, mniejsze białko kapsydu L2 zawiera tak zwany główny epitop krzyżowej neutralizacji na swoim końcu aminowym, który wykazuje wysoką homologię między serotypami. Szczepionka PANHPVAX jest oparta na tym epitopie.

Konkretnie, polytop zawierający epitop ośmiu typów HPV jest wstawiany do rusztowania tioredoksyny z archeona Pyrococcus furiosus. Ponadto antygen jest multimeryzowany przez domenę heptameryzacyjną. W celu zwiększenia immunogenności białko jest formułowane z dinukleotydowym adiuwantem cyklicznym monofosforanem diadenozyny (stosowane skróty: cyclic di-AMP / c-di-AMP/cdA), induktorem komórkowego STING (stymulatora genów interferonu). W modelach przedklinicznych PANHPVAX indukuje przeciwciała neutralizujące przeciwko wszystkim rakotwórczym typom HPV, jak również głównym typom powodującym łagodne brodawki narządów płciowych. Przeciwciała neutralizujące są również indukowane przeciwko pewnym skórnym wirusom HPV, co do których podejrzewa się, że odgrywają rolę w karcynogenezie skóry i/lub powodują chorobowość u pacjentów z obniżoną odpornością.

Badacze zamierzają przełożyć szczepionkę na zastosowanie kliniczne i przeprowadzić pierwszą u ludzi jednoośrodkową próbę zwiększania dawki u zdrowych ochotników z domięśniową (i.m.) pierwszą i dwiema i.m. zastrzyki przypominające w celu wykazania bezpieczeństwa, tolerancji i immunogenności antygenu PANHPVAX. Szczepionka będzie podawana w rosnących dawkach iz rosnącą ilością adiuwanta cdA (nowa zaróbka) w preparacie, w każdej kohorcie dawkowania począwszy od grupy ochotników, którzy otrzymają szczepionkę bez adiuwanta. Poszczególni uczestnicy będą leczeni trzykrotnie identycznymi dawkami w miesiącach 1, 3 i 6, a następnie będą monitorowani pod kątem bezpieczeństwa i tolerancji. Indukcja odpowiedzi przeciwciał neutralizujących zostanie określona za pomocą testu neutralizacji opartego na pseudowirusie (PBNA), obecnego złotego standardu monitorowania szczepionek profilaktycznych przeciw HPV.

Ochotnicy zostaną zaszczepieni antygenem PANHPVAX, odtworzonym do podania z nową zaróbką cdA jako adiuwantem i buforem do rozcieńczania. Każdy ochotnik ma otrzymać trzy identyczne dawki szczepionki. Po pierwszym (pierwotnym) szczepieniu następują dwa szczepienia przypominające jeden i sześć miesięcy później (ryc. 1). Po każdym podaniu przez 29 ± 3 dni będzie prowadzona ścisła obserwacja reakcji poszczepiennych, a długoterminowa obserwacja dotycząca bezpieczeństwa zostanie zaplanowana około 13 miesięcy po podaniu pierwszej dawki szczepionki (= 6 miesięcy po ostatniej dawce szczepionki).

Kohorty eskalacji dawki są definiowane przez dawkę antygenu. W każdej kohorcie trzy grupy ochotników otrzymają szczepionkę ze wzrastającymi dawkami adiuwanta (bez adiuwanta/0 µg, 7,5 µg i 15 µg cdA) w preparacie, zawsze zaczynając od grupy 3 ochotników, którzy otrzymają preparat PANHPVAX bez adiuwantu. Następnie dwie kolejne grupy po 6 ochotników otrzymują tę samą dawkę antygenu w połączeniu z rosnącymi dawkami adiuwanta.

Po pierwszym podaniu każdej kombinacji dawek antygenu i adiuwanta („pierwszej”) okresy obserwacji bezpieczeństwa będą dłuższe, a pierwszych dwóch uczestników z każdej grupy dawek zostanie narażonych oddzielnie. Następnie wszystkim dalszym ochotnikom z grupy można podawać dawki równolegle. W dwóch kolejnych fazach szczepienia przypominającego planuje się, że 2 uczestników z każdej grupy dawek zostanie narażonych jako pierwszych, a okresy obserwacji między kolejnymi rekrutacjami będą nieco krótsze. Nowe kohorty dawek można otworzyć, gdy tylko rada ds. monitorowania bezpieczeństwa danych (DSMB) oceni dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa po tym, jak 15. uczestnik kohorty otrzymał drugą szczepionkę (= 1. dawkę przypominającą) i był obserwowany przez 7 dni. DSMB oceni dane i przedstawi zalecenia dotyczące kontynuacji.