PANHPVAX, Studie van een nieuw HPV-vaccin bij gezonde vrijwilligers (PANHPVAX)

Infecties met een van de 15 typen humaan papillomavirus (HPV) worden beschouwd als de belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van bepaalde anogenitale kankers. Bovendien wordt vermoed dat deze HPV-typen ook oorzakelijk betrokken zijn bij orofaryngeale kanker. Er zijn momenteel drie commerciële vaccins beschikbaar die profylactisch neutraliserende antilichaamresponsen tegen het L1-hoofdcapside-eiwit induceren. De vaccins zijn cocktails van L1-virusachtige deeltjes van twee tot negen verschillende HPV-typen. L1 wordt niet bewaard tussen serotypen, daarom zijn de specifieke immuunresponsen beperkt tot de HPV-typen die door het vaccin worden vertegenwoordigd. Daarentegen herbergt het L2-kleine capside-eiwit een zogenaamde grote kruisneutralisatie-epitoop in zijn amino-uiteinde, dat een hoge homologie tussen serotypen heeft. Het PANHPVAX-vaccin is gebaseerd op dit epitoop.

Concreet wordt een polytoop die het epitoop van acht HPV-typen bevat, ingebracht in een scaffold van thioredoxine van de archaeon Pyrococcus furiosus. Verder wordt het antigeen gemultimeriseerd door een heptamerisatiedomein. Om de immunogeniciteit te verhogen, wordt het eiwit geformuleerd met het di-nucleotide adjuvans cyclisch di-adenosine monofosfaat (gebruikte afkortingen: cyclisch di-AMP / c-di-AMP/ cdA), een inductor van cellulaire STING (stimulator van interferon-genen). In preklinische modellen induceert PANHPVAX neutraliserende antilichamen tegen alle kankerverwekkende HPV-typen en tegen de belangrijkste typen die goedaardige genitale wratten veroorzaken. Ook worden neutraliserende antilichamen geïnduceerd tegen een aantal huid-HPV's waarvan wordt vermoed dat ze een rol spelen bij huidcarcinogenese en/of morbiditeit veroorzaken bij immuungecompromitteerde patiënten.

De onderzoekers streven ernaar het vaccin om te zetten in klinisch gebruik en een eerste dosis-escalatiestudie bij mensen in één centrum uit te voeren bij gezonde vrijwilligers met een intramusculaire (i.m.) prime en twee i.m. boosterinjecties om de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van het PANHPVAX-antigeen aan te tonen. Het vaccin zal worden toegediend in stijgende doses en met een toenemende hoeveelheid van het adjuvans cdA (nieuwe hulpstof) in de formulering, in elk dosiscohort, te beginnen met een groep vrijwilligers die het vaccin zonder adjuvans zullen krijgen. Individuele deelnemers zullen driemaal worden behandeld met identieke doses in maand 1, 3 en 6 en worden opgevolgd voor veiligheid en verdraagbaarheid. Inductie van neutraliserende antilichaamresponsen zal worden bepaald door middel van pseudovirion-gebaseerde neutralisatietest (PBNA), de huidige gouden standaard voor het monitoren van HPV-profylactische vaccins.

Vrijwilligers zullen worden gevaccineerd met PANHPVAX-antigeen, gereconstitueerd voor toediening met nieuwe hulpstof cdA als adjuvans en verdunningsbuffer. Elke vrijwilliger krijgt drie identieke vaccindoses. De initiële (prime) vaccinatie wordt gevolgd door twee boostervaccinaties één en zes maanden daarna (Figuur 1). Na elke toediening zal een nauwkeurige follow-up voor vaccinatiereacties plaatsvinden gedurende 29 ± 3 d en een veiligheidsfollow-up op lange termijn zal worden gepland ongeveer 13 maanden na de eerste vaccindosis (= 6 maanden na de laatste vaccindosis).

Dosis-escalatiecohorten worden gedefinieerd door de antigeendosis. Binnen elk cohort zullen drie dosisgroepen vrijwilligers het vaccin krijgen met oplopende doses adjuvans (geen adjuvans/0 µg, 7,5 µg en 15 µg cdA) in de formulering, altijd beginnend met een groep van 3 vrijwilligers die PANHPVAX geformuleerd zullen krijgen. zonder adjuvans. Dit wordt gevolgd door twee opeenvolgende groepen van 6 vrijwilligers die elk dezelfde antigeendosis krijgen in combinatie met oplopende doses adjuvans.

Na de eerste toediening van elke dosiscombinatie van antigeen en adjuvans ("prime"), zullen de veiligheidsobservatieperioden langer zijn en zullen de eerste twee deelnemers in elke dosisgroep afzonderlijk worden blootgesteld. Daarna kunnen alle verdere vrijwilligers van een groep parallel worden gedoseerd. In de twee opeenvolgende boostfasen zullen volgens de planning 2 deelnemers per dosisgroep als eerste worden blootgesteld en zullen de observatieperioden tussen de volgende inschrijvingen iets korter zijn. Nieuwe dosiscohorten kunnen worden geopend zodra de data safety monitoring board (DSMB) de beschikbare veiligheidsgegevens heeft beoordeeld nadat de 15e deelnemer van een cohort zijn/haar tweede vaccintoediening heeft gekregen (= 1e boost) en gedurende 7 dagen is geobserveerd. De DSMB zal de gegevens evalueren en advies geven over vervolg.