PANHPVAX, undersøgelse af en ny HPV-vaccine hos raske frivillige (PANHPVAX)

Infektioner med en af ​​15 typer human papillomavirus (HPV) anses for at være den vigtigste risikofaktor for udvikling af visse anogenitale kræftformer. Derudover mistænkes disse HPV-typer også for at være kausativ involveret i orofaryngeal cancer. Tre kommercielle vacciner er i øjeblikket tilgængelige, som inducerer profylaktisk neutraliserende antistofrespons mod L1-hovedcapsidproteinet. Vaccinerne er cocktails af L1-viruslignende partikler af to til ni forskellige HPV-typer. L1 er ikke bevaret mellem serotyper, derfor er de specifikke immunresponser begrænset til HPV-typerne repræsenteret af vaccinen. I modsætning hertil rummer det mindre L2-capsidprotein en såkaldt større krydsneutraliseringsepitop i dets aminoterminal, som har en høj homologi mellem serotyper. PANHPVAX-vaccinen er baseret på denne epitop.

Specifikt er en polytop, der indeholder epitopen af ​​otte HPV-typer, indsat i et stillads af thioredoxin fra arkæonen Pyrococcus furiosus. Yderligere multimeriseres antigenet af et heptameriseringsdomæne. For at øge immunogeniciteten formuleres proteinet med di-nukleotidadjuvansen cyklisk di-adenosinmonofosfat (brugte forkortelser: cyklisk di-AMP / c-di-AMP/cdA), en inducer af cellulær STING (stimulator af interferongener). I prækliniske modeller inducerer PANHPVAX neutraliserende antistoffer mod alle kræftfremkaldende HPV-typer såvel som de vigtigste typer, der forårsager godartede kønsvorter. Neutraliserende antistoffer induceres også mod en række kutane HPV, der mistænkes for at spille en rolle i hudkarcinogenese og/eller forårsage sygelighed hos immunkompromitterede patienter.

Efterforskerne sigter mod at oversætte vaccinen til klinisk brug og udføre et første-i-menneskeligt enkelt-center dosis-eskaleringsforsøg med raske frivillige med en intramuskulær (i.m.) prime og to i.m. booster-injektioner for at demonstrere sikkerhed, tolerabilitet og immunogenicitet af PANHPVAX-antigenet. Vaccinen vil blive indgivet i eskalerende doser og med stigende mængde af adjuvans cdA (novel excipiens) i formuleringen, i hver dosiskohorte startende med en gruppe af frivillige, som vil modtage vaccinen uden adjuvans. Individuelle deltagere vil blive behandlet tre gange med identiske doser i måned 1, 3 og 6 og fulgt op for sikkerhed og tolerabilitet. Induktion af neutraliserende antistofresponser vil blive bestemt ved pseudovirion-baseret neutralisationsassay (PBNA), den nuværende guldstandard for overvågning af HPV-profylaktiske vacciner.

Frivillige vil blive vaccineret med PANHPVAX-antigen, rekonstitueret til administration med et nyt hjælpestof cdA som adjuvans og fortyndingsbuffer. Hver frivillig er planlagt til at modtage tre identiske vaccinedoser. Den indledende (prime) vaccination efterfølges af to boostervaccinationer en og seks måneder derefter (figur 1). Efter hver administration vil der ske en tæt opfølgning for vaccinationsreaktioner i 29 ± 3 dage, og en langsigtet sikkerhedsopfølgning vil blive planlagt ca. 13 måneder efter den første vaccinedosis (= 6 måneder efter den sidste vaccinedosis).

Dosis-eskaleringskohorter er defineret af antigendosis. Inden for hver kohorte vil tre dosisgrupper af frivillige modtage vaccinen med eskalerende doser af adjuvans (ingen adjuvans/0 µg, 7,5 µg og 15 µg cdA) i formuleringen, altid begyndende med en gruppe på 3 frivillige, som vil modtage PANHPVAX formuleret uden adjuvans. Dette efterfølges af to på hinanden følgende grupper på 6 frivillige, der hver modtager den samme antigendosis i kombination med stigende doser af adjuvans.

Efter den første administration af hver dosiskombination af antigen og adjuvans ("prime"), vil sikkerhedsobservationsperioderne være længere, og de første to deltagere i hver dosisgruppe vil blive eksponeret separat. Derefter kan alle yderligere frivillige i en gruppe doseres parallelt. I de to efterfølgende boostingsfaser er 2 deltagere pr. dosisgruppe planlagt til at blive eksponeret først, og observationsperioderne mellem efterfølgende tilmeldinger vil være lidt kortere. Nye dosiskohorter kan åbnes, så snart datasikkerhedsovervågningsnævnet (DSMB) vurderede de tilgængelige sikkerhedsdata, efter at den 15. deltager i en kohorte har modtaget sin anden vaccineadministration (= 1. boost) og er blevet observeret i 7 dage. DSMB vil evaluere dataene og give sin anbefaling om fortsættelse.