PANHPVAX, Исследование новой вакцины против ВПЧ на здоровых добровольцах (PANHPVAX)

Инфекции одним из 15 типов вируса папилломы человека (ВПЧ) считаются основным фактором риска развития некоторых видов аногенитального рака. Кроме того, предполагается, что эти типы ВПЧ вызывают рак ротоглотки. В настоящее время доступны три коммерческие вакцины, которые индуцируют профилактический ответ нейтрализующих антител против главного капсидного белка L1. Вакцины представляют собой коктейли из вирусоподобных частиц L1 от двух до девяти различных типов ВПЧ. L1 не сохраняется между серотипами, поэтому специфические иммунные ответы ограничиваются типами ВПЧ, представленными вакциной. Напротив, минорный капсидный белок L2 содержит так называемый главный эпитоп перекрестной нейтрализации на своем амино-конце, который имеет высокую степень гомологии между серотипами. Вакцина PANHPVAX основана на этом эпитопе.

В частности, политоп, содержащий эпитоп восьми типов ВПЧ, встроен в каркас тиоредоксина из археи Pyrococcus furiosus. Кроме того, антиген мультимеризуется доменом гептамеризации. Для повышения иммуногенности в состав белка вводят динуклеотидный адъювант циклический диаденозина монофосфат (используемые сокращения: циклический ди-АМФ/с-ди-АМФ/cdA), индуктор клеточного STING (стимулятор генов интерферона). В доклинических моделях PANHPVAX индуцирует нейтрализующие антитела против всех вызывающих рак типов ВПЧ, а также основных типов, вызывающих доброкачественные остроконечные кондиломы. Кроме того, индуцируются нейтрализующие антитела против ряда кожных ВПЧ, которые, как предполагается, играют роль в канцерогенезе кожи и/или вызывают заболеваемость у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Исследователи стремятся перевести вакцину в клиническое применение и провести первое одноцентровое испытание на людях с повышением дозы на здоровых добровольцах с внутримышечным (в/м) первичным введением и двумя внутримышечными введениями. бустерные инъекции для демонстрации безопасности, переносимости и иммуногенности антигена PANHPVAX. Вакцину будут вводить возрастающими дозами и с увеличением количества адъюванта cdA (новый эксципиент) в составе, в каждой когорте доз, начиная с группы добровольцев, которые будут получать вакцину без адъюванта. Отдельных участников будут лечить три раза одинаковыми дозами в 1, 3 и 6 месяцев, а затем наблюдать за безопасностью и переносимостью. Индукция ответов нейтрализующих антител будет определяться анализом нейтрализации на основе псевдовирионов (PBNA), действующим золотым стандартом для мониторинга профилактических вакцин против ВПЧ.

Добровольцы будут вакцинированы антигеном PANHPVAX, восстановленным для введения с новым эксципиентом cdA ​​в качестве адъюванта и буфера для разведения. Планируется, что каждый доброволец получит три идентичные дозы вакцины. За начальной (основной) вакцинацией следуют две ревакцинации через один и шесть месяцев после этого (рис. 1). После каждого введения тщательное наблюдение за реакциями на вакцинацию будет проводиться в течение 29 ± 3 дней, а долгосрочное наблюдение за безопасностью будет запланировано примерно через 13 месяцев после первой дозы вакцины (= 6 месяцев после последней дозы вакцины).

Когорты повышения дозы определяются дозой антигена. В каждой когорте три дозовые группы добровольцев будут получать вакцину с возрастающими дозами адъюванта (без адъюванта/0 мкг, 7,5 мкг и 15 мкг cdA) в составе, всегда начиная с группы из 3 добровольцев, которые будут получать препарат PANHPVAX. без адъюванта. Затем следуют две последовательные группы по 6 добровольцев, каждая из которых получает одну и ту же дозу антигена в сочетании с возрастающими дозами адъюванта.

После первого введения каждой комбинации доз антигена и адъюванта («первичная») периоды наблюдения за безопасностью будут более продолжительными, и первые два участника в каждой дозовой группе будут подвергаться воздействию отдельно. После этого все остальные добровольцы группы могут получать дозу параллельно. Планируется, что на двух последующих фазах стимуляции сначала будут подвергаться воздействию 2 участника из каждой дозовой группы, а периоды наблюдения между последующими зачислениями будут немного короче. Новые когорты доз могут быть открыты, как только комиссия по мониторингу безопасности данных (DSMB) оценит данные о безопасности, доступные после того, как 15-й участник когорты получил свое второе введение вакцины (= 1-я бустерная иммунизация) и наблюдался в течение 7 дней. DSMB оценит данные и предоставит рекомендации по продолжению.