PANHPVAX, tutkimus uudesta HPV-rokotteesta terveillä vapaaehtoisilla (PANHPVAX)

Infektioita, joissa on yksi 15 ihmisen papilloomavirus (HPV) -tyypistä, pidetään tärkeimpänä riskitekijänä tiettyjen anogenitaalisten syöpien kehittymiselle. Lisäksi näiden HPV-tyyppien epäillään myös olevan kausatiivisesti osallisena suunielun syöpään. Tällä hetkellä on saatavilla kolme kaupallista rokotetta, jotka indusoivat profylaktisesti neutraloivia vasta-ainevasteita L1-pääkapsidiproteiinia vastaan. Rokotteet ovat cocktaileja kahdesta yhdeksään eri HPV-tyypin L1-viruksen kaltaisista hiukkasista. L1 ei säily serotyyppien välillä, joten spesifiset immuunivasteet rajoittuvat rokotteen edustamiin HPV-tyyppeihin. Sitä vastoin L2-pieni kapsidiproteiini sisältää niin sanotun suuren ristineutralisaatioepitoopin aminopäässään, jolla on korkea homologia serotyyppien välillä. PANHPVAX-rokote perustuu tähän epitooppiin.

Tarkemmin sanottuna polytooppi, joka sisältää kahdeksan HPV-tyypin epitoopin, asetetaan Pyrococcus furiosuksen arkeonista peräisin olevaan tioredoksiinin telineeseen. Lisäksi antigeeni multimerisoituu heptamerisaatiodomeenilla. Immunogeenisyyden lisäämiseksi proteiini formuloidaan dinukleotidiadjuvantilla, syklisellä diadenosiinimonofosfaatilla (käytetyt lyhenteet: syklinen di-AMP / c-di-AMP/cdA), joka on solujen STING:n indusoija (Interferon Genes -stimulaattori). Prekliinisissä malleissa PANHPVAX indusoi neutraloivia vasta-aineita kaikkia syöpää aiheuttavia HPV-tyyppejä vastaan ​​sekä tärkeimpiä hyvänlaatuisia sukupuolielinten syyliä aiheuttavia tyyppejä vastaan. Myös neutraloivia vasta-aineita indusoituu useita ihon HPV-viruksia vastaan, joiden epäillään olevan rooli ihokarsinogeneesissä ja/tai aiheuttavan sairastuvuutta immuunipuutteisilla potilailla.

Tutkijat pyrkivät muuttamaan rokotteen kliiniseen käyttöön ja suorittamaan ensimmäisen ihmisen yhden keskuksen annoskorotuskokeen terveillä vapaaehtoisilla, joilla on intramuskulaarinen (i.m.) prime ja kaksi i.m. tehosteinjektiot PANHPVAX-antigeenin turvallisuuden, siedettävyyden ja immunogeenisuuden osoittamiseksi. Rokotetta annetaan kasvavina annoksina ja kasvavan määrän adjuvanttia cdA:ta (uusi apuaine) formulaatiossa jokaisessa annoskohortissa alkaen ryhmästä vapaaehtoisia, jotka saavat rokotteen ilman adjuvanttia. Yksittäisiä osallistujia hoidetaan kolme kertaa samanlaisilla annoksilla kuukausina 1, 3 ja 6, ja niitä seurataan turvallisuuden ja siedettävyyden varmistamiseksi. Neutraloivien vasta-ainevasteiden induktio määritetään pseudovirion-pohjaisella neutralointimäärityksellä (PBNA), joka on nykyinen kultastandardi HPV-profylaktisten rokotteiden seurannassa.

Vapaaehtoiset rokotetaan PANHPVAX-antigeenillä, joka liuotetaan antoa varten uuden apuaineen cdA:lla adjuvanttina ja laimennuspuskurina. Jokaisen vapaaehtoisen on määrä saada kolme identtistä rokoteannosta. Alkurokotusta (prime) seuraa kaksi tehosterokotusta yhden ja kuuden kuukauden kuluttua sen jälkeen (kuva 1). Jokaisen annon jälkeen rokotusreaktioiden varalta seurataan tiiviisti 29 ± 3 päivää ja pitkäaikainen turvallisuusseuranta suunnitellaan noin 13 kuukautta ensimmäisen rokoteannoksen jälkeen (= 6 kuukautta viimeisen rokoteannoksen jälkeen).

Annoksen korotuskohortit määritellään antigeeniannoksen perusteella. Jokaisessa kohortissa kolme vapaaehtoisten annosryhmää saavat rokotteen kasvavilla annoksilla adjuvanttia (ei adjuvanttia/0 µg, 7,5 µg ja 15 µg cdA:ta) alkaen aina 3 vapaaehtoisen ryhmästä, jotka saavat PANHPVAX-formuloitua ilman adjuvanttia. Tätä seuraa kaksi peräkkäistä kuuden vapaaehtoisen ryhmää, jotka kukin saavat saman antigeeniannoksen yhdessä nousevien adjuvanttiannosten kanssa.

Kunkin antigeenin ja adjuvantin ("prime") annosyhdistelmän ensimmäisen annon jälkeen turvallisuuden tarkkailujaksot ovat pidempiä ja kunkin annosryhmän kaksi ensimmäistä osallistujaa altistetaan erikseen. Sen jälkeen kaikki muut ryhmän vapaaehtoiset voidaan annostella rinnakkain. Kahdessa myöhemmässä tehostevaiheessa suunnitellaan altistuvan ensin 2 osallistujaa annosryhmää kohden, ja seuraavien ilmoittautumisten väliset tarkkailujaksot ovat hieman lyhyempiä. Uudet annoskohortit voidaan avata heti, kun tietoturvallisuuden valvontalautakunta (DSMB) on arvioinut saatavilla olevat turvallisuustiedot sen jälkeen, kun kohortin 15. osallistuja on saanut toisen rokotteen (= 1. tehoste) ja häntä on tarkkailtu 7 päivää. DSMB arvioi tiedot ja antaa suosituksensa jatkamisesta.