PANHPVAX, studie av ett nytt HPV-vaccin hos friska frivilliga (PANHPVAX)

Infektioner med en av 15 typer av humant papillomvirus (HPV) anses vara den främsta riskfaktorn för utveckling av vissa anogenitala cancerformer. Dessutom misstänks dessa HPV-typer också vara orsakande involverade i orofarynxcancer. Tre kommersiella vacciner finns för närvarande tillgängliga, som inducerar profylaktiska neutraliserande antikroppssvar mot L1-huvudkapsidproteinet. Vaccinerna är cocktails av L1-virusliknande partiklar av två till nio olika HPV-typer. L1 bevaras inte mellan serotyper, därför är de specifika immunsvaren begränsade till de HPV-typer som representeras av vaccinet. I motsats härtill har L2-minor kapsidproteinet en så kallad major korsneutraliseringsepitop i dess aminoterminal, som har en hög homologi mellan serotyper. PANHPVAX-vaccinet är baserat på denna epitop.

Specifikt sätts en polytop som innehåller epitopen av åtta HPV-typer in i en ställning av tioredoxin från arkeonen Pyrococcus furiosus. Vidare multimeriseras antigenet av en heptameriseringsdomän. För att öka immunogeniciteten formuleras proteinet med di-nukleotidadjuvansen cykliskt di-adenosinmonofosfat (använda förkortningar: cyklisk di-AMP / c-di-AMP/cdA), en inducerare av cellulär STING (stimulator av interferongener). I prekliniska modeller inducerar PANHPVAX neutraliserande antikroppar mot alla cancerframkallande HPV-typer såväl som de huvudtyper som orsakar godartade genitala vårtor. Neutraliserande antikroppar induceras också mot ett antal kutana HPV som misstänks spela en roll i hudkarcinogenes och/eller orsaka sjuklighet hos patienter med nedsatt immunförsvar.

Utredarna strävar efter att översätta vaccinet till klinisk användning och genomföra en första-i-human singelcenter dos-eskaleringsstudie på friska frivilliga med en intramuskulär (i.m.) prime och två i.m. boosterinjektioner för att visa säkerhet, tolerabilitet och immunogenicitet hos PANHPVAX-antigenet. Vaccinet kommer att administreras i eskalerande doser och med ökande mängd adjuvans cdA (novel excipient) i formuleringen, i varje doskohort som börjar med en grupp frivilliga som kommer att få vaccinet utan adjuvans. Enskilda deltagare kommer att behandlas tre gånger med identiska doser vid månad 1, 3 och 6 och följas upp för säkerhet och tolerabilitet. Induktion av neutraliserande antikroppssvar kommer att bestämmas med pseudovirion-baserad neutralisationsanalys (PBNA), den nuvarande guldstandarden för övervakning av HPV-profylaktiska vacciner.

Frivilliga kommer att vaccineras med PANHPVAX-antigen, rekonstituerade för administrering med nytt hjälpämne cdA som adjuvans och spädningsbuffert. Varje frivillig är planerad att få tre identiska vaccindoser. Den första (prima) vaccinationen följs av två boostervaccinationer en och sex månader därefter (Figur 1). Efter varje administrering kommer en noggrann uppföljning av vaccinationsreaktioner att ske under 29 ± 3 dagar och en långsiktig säkerhetsuppföljning kommer att schemaläggas cirka 13 månader efter den första vaccindosen (= 6 månader efter den sista vaccindosen).

Dosökningskohorter definieras av antigendosen. Inom varje kohort kommer tre dosgrupper av frivilliga att få vaccinet med eskalerande doser av adjuvans (ingen adjuvans/0 µg, 7,5 µg och 15 µg cdA) i formuleringen, alltid med en grupp på 3 frivilliga som kommer att få PANHPVAX formulerad utan adjuvans. Detta följs av två på varandra följande grupper om 6 frivilliga som var och en får samma antigendos i kombination med stigande doser av adjuvans.

Efter den första administreringen av varje doskombination av antigen och adjuvans ("prime"), kommer säkerhetsobservationsperioderna att vara längre och de två första deltagarna i varje dosgrupp kommer att exponeras separat. Därefter kan alla ytterligare frivilliga i en grupp doseras parallellt. I de två efterföljande boostfaserna planeras 2 deltagare per dosgrupp att exponeras först och observationsperioderna mellan efterföljande inskrivningar kommer att bli något kortare. Nya doskohorter kan öppnas så snart datasäkerhetsövervakningsnämnden (DSMB) bedömde tillgängliga säkerhetsdata efter att den 15:e deltagaren i en kohort har fått sin andra vaccinadministrering (= 1:a boosten) och har observerats i 7 dagar. DSMB kommer att utvärdera data och ge sin rekommendation om fortsättning.